Witamina D kluczowym modyfikatorem skuteczności atorwastatyny u kobiet

Jak witamina D modyfikuje efektywność atorwastatyny?

Status witaminy D istotnie wpływa na efekty terapeutyczne atorwastatyny u kobiet – wykazało pionierskie badanie przeprowadzone z udziałem 72 kobiet w wieku 40-70 lat z podwyższonym poziomem cholesterolu całkowitego i LDL. Autorzy pracy opublikowanej w czasopiśmie “Nutrients” dowiedli, że niski poziom witaminy D nie tylko wiąże się z podwyższonymi markerami ryzyka sercowo-naczyniowego, ale również znacząco obniża skuteczność terapii statynowej zarówno w zakresie efektów hipolipemicznych, jak i pleiotropowych.

Statyny, będące najczęściej przepisywaną grupą leków obniżających poziom lipidów na świecie, wykazują nie tylko działanie obniżające cholesterol LDL poprzez kompetycyjne hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), ale również szereg efektów pleiotropowych niezależnych od działania hipolipemicznego. Te dodatkowe właściwości obejmują działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, ochronne dla śródbłonka, stabilizujące blaszki miażdżycowe, przeciwagregacyjne, przeciwzakrzepowe, profibrynolityczne i immunosupresyjne, a także hamowanie proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich. Mimo udokumentowanych korzyści z terapii statynowej, długotrwałe leczenie tymi lekami wiąże się z potencjalnie niekorzystnymi następstwami, takimi jak zwiększone ryzyko cukrzycy typu 2 i wyższe wartości wskaźnika masy ciała (BMI).

Witamina D odgrywa istotną rolę w funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego. Zarówno receptory witaminy D, jak i 1α-hydroksylaza, są obecne w komórkach śródbłonka naczyniowego, komórkach mięśni gładkich, kardiomiocytach i fibroblastach sercowych. Badania na myszach z wyłączonym genem receptora witaminy D oraz genem 1α-hydroksylazy wykazały przerost mięśnia sercowego, nadaktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, nadciśnienie tętnicze, zwiększoną trombogenność i szybszą progresję miażdżycy. Niskie stężenia 25-hydroksywitaminy D predysponują do przerostu lewej komory, dysfunkcji śródbłonka i wczesnych zmian miażdżycowych w ścianie naczyń. W badaniach klinicznych poziomy 25-hydroksywitaminy D były odwrotnie skorelowane ze śmiertelnością z wszystkich przyczyn i śmiertelnością z powodu choroby wieńcowej.

Jakie są kluczowe wyniki badań klinicznych?

W badaniu uczestniczki podzielono na trzy grupy w zależności od wyjściowego poziomu 25-hydroksywitaminy D: grupa I obejmowała kobiety z niedoborem witaminy D (poziom 25-hydroksywitaminy D między 25 a 50 nmol/L), grupa II – kobiety z niedostatecznym poziomem witaminy D (między 50 a 75 nmol/L), zaś grupa III – kobiety z prawidłowym statusem witaminy D (między 75 a 150 nmol/L). Wszystkie pacjentki otrzymywały atorwastatynę przez 16 tygodni – początkowo w dawce 20 mg dziennie, a po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 40 mg dziennie. Badacze dokonali oceny parametrów lipidowych oraz markerów metabolicznych przed i po terapii.

Kryteria włączenia obejmowały kobiety z podwyższonymi poziomami cholesterolu całkowitego (powyżej 190 mg/dL) i cholesterolu LDL (przekraczającego 115 mg/dL), pomimo stosowania przez co najmniej 3 miesiące programu modyfikacji stylu życia. Aby zostać zakwalifikowanym, szacowane 10-letnie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych na tle miażdżycy musiało wynosić między 7,5% a 20%, lub między 5% a 7,5%, jeśli obecne były jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko. Z badania wykluczono osoby z cukrzycą, innymi zaburzeniami endokrynologicznymi, nadciśnieniem tętniczym 2 lub 3 stopnia, udokumentowaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca, przebytymi ostrymi incydentami naczyniowymi, zaburzeniami autoimmunologicznymi, przewlekłymi chorobami zapalnymi, zaburzeniami hematologicznymi, upośledzoną funkcją nerek lub wątroby oraz zespołami zaburzeń wchłaniania.

Wyniki badania wykazały, że mimo dopasowania grup pod względem wieku, BMI i wyjściowych poziomów lipidów, kobiety z niskim statusem witaminy D, szczególnie te z niedoborem, charakteryzowały się podwyższonymi poziomami czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i wyższym 10-letnim ryzykiem zdarzeń miażdżycowych. Co istotne, efekty hipolipemiczne atorwastatyny, choć obserwowane niezależnie od statusu witaminy D, były najbardziej wyraźne u kobiet z prawidłową homeostazą witaminy D. Niski status witaminy D upośledzał efekty pleiotropowe atorwastatyny proporcjonalnie do stopnia niedoboru. Co więcej, u kobiet z poziomem 25-hydroksywitaminy D między 25 a 50 nmol/L obserwowano pogorszenie homeostazy glukozy w odpowiedzi na leczenie atorwastatyną.

Przed leczeniem atorwastatyną, grupy badane wykazywały istotne różnice w markerach metabolicznych. Wskaźnik insulinooporności HOMA-IR, hemoglobina glikowana (HbA1c) i kwas moczowy były wyższe w grupie I niż w grupie III, podczas gdy fibrynogen był wyższy w grupie I niż w pozostałych grupach. Białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP), homocysteina i współczynnik albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) były wyższe w grupie I niż w grupach II i III oraz wyższe w grupie II niż w grupie III. Dziesięcioletnie ryzyko zdarzeń miażdżycowych było wyższe u pacjentek z niedoborem witaminy D niż u pacjentek z wystarczającym poziomem witaminy D.

Atorwastatyna we wszystkich grupach badanych zmniejszyła poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, hsCRP i 10-letnie ryzyko zdarzeń miażdżycowych. Jednakże tylko w grupie I atorwastatyna zwiększyła HOMA-IR, HbA1c i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Zmniejszenie homocysteiny obserwowano w grupach II i III, podczas gdy redukcję kwasu moczowego, fibrynogenu i UACR tylko w grupie III. Po zakończeniu badania, grupa I różniła się od pozostałych grup pod względem 25-hydroksywitaminy D, cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, HOMA-IR, HbA1c, hsCRP, homocysteiny, fibrynogenu, UACR, 10-letniego ryzyka zdarzeń miażdżycowych i CK. Po leczeniu atorwastatyną występowały również różnice między grupami II i III w 25-hydroksywitaminie D, cholesterolu całkowitym i LDL, kwasie moczowym, hsCRP, homocysteinie, fibrynogennie, UACR i 10-letnim ryzyku zdarzeń miażdżycowych.

Czy korelacje między witaminą D a efektami statyn pozostają stabilne?

Siła działania atorwastatyny zarówno na profil lipidowy, jak i na czynniki ryzyka nielipidowe była dodatnio skorelowana ze stężeniem 25-hydroksywitaminy D, co sugeruje, że homeostaza witaminy D jest ważnym czynnikiem determinującym skuteczność terapii statynowej u kobiet. Przed leczeniem atorwastatyną, poziomy 25-hydroksywitaminy D były odwrotnie skorelowane z hsCRP, homocysteiną i UACR. W grupie I występowały również odwrotne korelacje między poziomami 25-hydroksywitaminy D a HOMA-IR, HbA1c, kwasem moczowym i fibrynogenem.

Interesujący jest fakt, że u kobiet z niedoborem witaminy D obserwowano pogorszenie wrażliwości na insulinę i wyższe poziomy HbA1c w odpowiedzi na leczenie atorwastatyną. Zmiany te dodatnio korelowały z wyjściowymi poziomami hsCRP i ujemnie korelowały ze zmianami indukowanymi leczeniem w hsCRP, które z kolei były związane z poziomami 25-hydroksywitaminy D. Sugeruje to, że niekorzystny wpływ atorwastatyny na homeostazę glukozy u osób z niedoborem witaminy D może być determinowany przez stan zapalny o niskim stopniu nasilenia.

Wpływ statyn na status witaminy D jest niejednoznaczny, ponieważ statyny mogą zwiększać lub mieć neutralny wpływ na 25-hydroksywitaminę D. Z teoretycznego punktu widzenia, inhibitory reduktazy HMG-CoA powinny pogarszać homeostazę witaminy D, ponieważ zmniejszają produkcję prekursora cholekalcyferolu (7-dehydrocholesterolu) i ponieważ cholesterol LDL odgrywa rolę jako nośnik kalcyferolu. We wszystkich grupach badanych poziomy 25-hydroksywitaminy D pozostały jednak stabilne, co może sugerować, że wpływ na syntezę i transport jest równoważony przez inne mechanizmy (szczególnie przez hamujący wpływ leczenia atorwastatyną na metabolizm wątrobowy kalcytriolu).

Różnice między grupami w wpływie terapii statynowej na profil lipidowy są zgodne z wynikami uzyskanymi przez Pérez-Castrillón i wsp., którzy nie zaobserwowali zmian w lipidach osocza u osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego i otrzymywały leczenie atorwastatyną, jeśli poziomy 25-hydroksywitaminy D były poniżej 30 nmol/L. Różnice te są również zgodne z ustaleniami Catalano i wsp., którzy stwierdzili, że kalcyfediol potęgował wpływ atorwastatyny na cholesterol LDL i HDL u kobiet po menopauzie. Bardziej wyraźne właściwości hipolipemiczne atorwastatyny u kobiet z niezaburzoną homeostazą kalcyferolu i addytywne efekty atorwastatyny i witaminy D można wyjaśnić silnym hamującym, zależnym od stężenia wpływem kalcyferolu i jego metabolitów na aktywność HMG-CoA, główny mechanizm działania statyn.

Jakie są implikacje badania dla praktyki?

Tylko jedna uczestniczka została wykluczona z badania z powodu poważnych niepożądanych skutków mięśniowych. Może to być związane z wiekiem (młode lub w średnim wieku uczestniczki), czynnikami etnicznymi (polskie kobiety rasy kaukaskiej), brakiem pacjentek z współistniejącymi zaburzeniami (szczególnie niedoczynnością tarczycy i zaburzeniami związanymi z niską masą ciała) oraz rzadkim (zwykle krótkotrwałym) stosowaniem innych leków, wynikającym z kryteriów włączenia i wykluczenia. Niektóre badania podkreślają związek między miopatią związaną ze statynami a niskim statusem witaminy D, chociaż inne dane przemawiają przeciwko takiemu związkowi. W obecnym badaniu atorwastatyna zwiększała aktywność CK tylko u kobiet z niedoborem witaminy D, ale wartości po leczeniu prawie zawsze mieściły się w zakresie referencyjnym.

Uzyskane wyniki mają istotne implikacje kliniczne. Przede wszystkim, suplementacja witaminy D u kobiet w średnim i starszym wieku powinna być ukierunkowana nie tylko na normalizację homeostazy wapnia i struktury kości, ale także na poprawę zdrowia kardiometabolicznego. Wydaje się uzasadniona ocena poziomów 25-hydroksywitaminy D u wszystkich pacjentek, które są kandydatkami do terapii atorwastatyną, a prawdopodobnie również innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Ponadto, rozsądne wydaje się okresowe ocenianie statusu witaminy D podczas leczenia tymi lekami. Nawet bezobjawowe osoby z niskim statusem witaminy D otrzymujące terapię statynową mogą wymagać suplementacji witaminy D, a docelowe poziomy 25-hydroksywitaminy D powinny wynosić co najmniej 75 nmol/L.

Badanie ma pewne ograniczenia, takie jak mała liczba uczestniczek, szeroki zakres wiekowy (potencjalne różnice między kobietami przed i po menopauzie), pomiar tylko zastępczych punktów końcowych i brak możliwości wykazania, czy obserwowane korzyści reprezentują efekt klasy terapii statynowej, czy są specyficzne dla atorwastatyny. Ponadto, ze względu na kryteria wykluczenia, interakcja między niedoborem i niewystarczającym poziomem witaminy D a działaniem atorwastatyny u osób z udokumentowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą wymaga dalszych badań. Niemniej jednak, wyniki dostarczają istotnych wskazówek dla praktyki klinicznej i sugerują, że niski status witaminy D ma wieloaspektowy negatywny wpływ na działanie atorwastatyny u kobiet w średnim lub starszym wieku.

Podsumowując, badanie to dostarcza dowodów na to, że status witaminy D jest istotnym modyfikatorem odpowiedzi na terapię statynową u kobiet. Pomiar 25-hydroksywitaminy D i ewentualna suplementacja witaminy D powinny być zalecane wszystkim kobietom, które są kandydatkami do terapii statynowej, co może przyczynić się do optymalizacji efektów leczenia i zmniejszenia ryzyka powikłań metabolicznych, takich jak rozwój cukrzycy typu 2. Konieczne są jednak większe randomizowane badania kontrolowane, aby zweryfikować te ustalenia i pomóc zidentyfikować molekularne mechanizmy interakcji między inhibitorami reduktazy HMG-CoA a homeostazą witaminy D.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne z udziałem 72 kobiet w wieku 40-70 lat wykazało istotny wpływ statusu witaminy D na efektywność terapii atorwastatyną. U pacjentek z prawidłowym poziomem witaminy D (75-150 nmol/L) zaobserwowano najlepsze efekty terapeutyczne w zakresie działania hipolipemicznego i pleiotropowego. Niski status witaminy D wiązał się z podwyższonymi markerami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz znacząco obniżał skuteczność leczenia. U kobiet z niedoborem witaminy D (25-50 nmol/L) zaobserwowano pogorszenie homeostazy glukozy w odpowiedzi na atorwastatynę. Badanie wykazało dodatnią korelację między stężeniem 25-hydroksywitaminy D a siłą działania atorwastatyny na profil lipidowy i czynniki ryzyka nielipidowe. Wyniki sugerują konieczność oceny poziomu witaminy D u pacjentek kwalifikowanych do terapii statynowej oraz rozważenie suplementacji w przypadku jej niedoboru, aby zoptymalizować efekty leczenia i zminimalizować ryzyko powikłań metabolicznych.