Przełom w terapii HIV – nowy lek bez istotnych interakcji

Jak nowe odkrycia wpływają na terapię HIV?

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Merck Sharp & Dohme wykazało, że islatravir – nowy lek przeciw HIV-1 – nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny i metforminy. To ważne odkrycie, biorąc pod uwagę, że HIV-1 pozostaje poważnym problemem zdrowotnym na świecie, z szacowaną liczbą 39,9 miliona osób żyjących z tym wirusem i około 1,3 miliona nowych zakażeń odnotowanych w 2023 roku. Pacjenci z HIV wymagają dożywotniej terapii antyretrowirusowej i mają zwiększone ryzyko dyslipidemii oraz cukrzycy typu 2, co często prowadzi do jednoczesnego stosowania leków takich jak statyny czy metformina.

Islatravir to analog deoksyadenozyny, który hamuje replikację HIV-1 poprzez wielorakie mechanizmy działania, w tym inhibicję translokacji odwrotnej transkryptazy i opóźnione zakończenie łańcucha. Lek jest obecnie w fazie rozwoju jako element terapii HIV-1. Ponieważ u pacjentów z HIV często występują schorzenia współistniejące wymagające jednoczesnego stosowania innych leków, istotne jest zrozumienie potencjalnych interakcji farmakologicznych. Wcześniejsze badania in vitro wskazywały, że islatravir nie hamuje szlaków metabolicznych atorwastatyny (takich jak cytochrom P450 3A) ani transporterów (takich jak OATP1B1 i P-glikoproteina), ani nie wpływa na transportery ważne dla dyspozycji metforminy (w tym transportery kationów organicznych, OCT).

Czy badanie potwierdza brak interakcji islatraviru z atorwastatyną i metforminą?

W badaniu fazy 1, przeprowadzonym metodą otwartej próby z ustaloną sekwencją, wzięło udział 14 zdrowych dorosłych uczestników. Badanie składało się z dwóch okresów: w pierwszym uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę atorwastatyny (20 mg) jednocześnie z metforminą (1000 mg), a w drugim – po pięciodniowym okresie wypłukiwania – te same leki wraz z pojedynczą dawką islatraviru (60 mg). Dawka islatraviru wynosząca 60 mg została wybrana, ponieważ była to najwyższa dawka badana w badaniach fazy 3 w momencie rozpoczęcia obecnego badania, a brak efektu przy dawce 60 mg potwierdziłby brak efektu przy niższych dawkach. Próbki krwi pobierano w określonych odstępach czasu po podaniu dawki, aby scharakteryzować profile farmakokinetyczne badanych leków.

Wyniki badania wykazały, że średnie profile stężenia atorwastatyny i metforminy w osoczu były podobne zarówno przy podawaniu z islatravirem, jak i bez niego. Dla atorwastatyny, wartości AUC_0-∞ (pole pod krzywą stężenia od czasu zero do nieskończoności), AUC_0-last (pole pod krzywą stężenia od czasu zero do ostatniego mierzalnego punktu czasowego) i C₂₄ (stężenie po 24 godzinach) były podobne przy podawaniu z islatravirem w porównaniu do podawania bez niego. Wartość C_max (maksymalne stężenie) atorwastatyny zmniejszyła się o 14% przy jednoczesnym podawaniu z islatravirem, ale przedział ufności dla stosunku średnich geometrycznych (GMR) obejmował jedność. T_max (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) i pozorny końcowy okres półtrwania (t_½) były porównywalne przy obu schematach dawkowania.

Podobnie dla metabolitów atorwastatyny (2-OH atorwastatyny i 4-OH atorwastatyny), wartości GMR dla AUC_0-∞, AUC_0-last, C_max i C₂₄ były bliskie 1,00 lub nieznacznie przekraczały tę wartość, co wskazuje na brak istotnego wpływu islatraviru na farmakokinetykę tych metabolitów. W przypadku metforminy, GMR dla AUC_0-∞ wynosił 0,87 (90% CI, 0,79-0,96), a wartości AUC_0-last i C_max zmniejszyły się odpowiednio o 12% i 20% przy jednoczesnym podawaniu z islatravirem. C₂₄ metforminy zwiększyło się o 13%. T_max i t_½ metforminy były podobne przy obu schematach dawkowania, z wartościami 18,6 i 14,1 godzin odpowiednio bez i z islatravirem.

Czy badanie potwierdza bezpieczeństwo terapii łączonej oraz wskazuje na ograniczenia eksperymentalne?

Co istotne, jednoczesne podawanie atorwastatyny i metforminy z pojedynczą doustną dawką islatraviru było ogólnie dobrze tolerowane przez uczestników badania. Nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych, przerwania udziału w badaniu ani zgonów. Czterech uczestników (28,6%) zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane podczas badania, z czego trzy osoby (21,4%) doświadczyły zdarzeń niepożądanych uznanych przez badacza za związane z interwencją badawczą. Wszystkie zgłoszone zdarzenia niepożądane były łagodne lub umiarkowane i ustąpiły przed zakończeniem badania. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zależności między zmianami w wynikach laboratoryjnych, parametrach życiowych czy wartościach EKG a interwencją badawczą.

Badanie to ma pewne ograniczenia, w tym małą liczebność próby i krótki czas ekspozycji. Jednak ponieważ eliminacja atorwastatyny i metforminy nie zależy od dawki, oczekuje się, że farmakokinetyka po jednorazowej dawce będzie predyktorem farmakokinetyki po wielokrotnym dawkowaniu. Dodatkowo, chociaż jednorazowa ocena islatraviru nie może wykluczyć potencjalnych efektów mediowanych przez islatravir na główne enzymy metabolizujące leki i transportery zaangażowane w klinicznie istotne interakcje lekowe, nie było wskazań na taki efekt in vitro, dlatego jest to uważane za mało prawdopodobne. Wreszcie, zastosowanie projektu o ustalonej sekwencji nie pozwala wykluczyć potencjalnych efektów związanych z okresem badania. Jednak randomizowany projekt krzyżowy nie został wdrożony ze względu na złożoności związane z długim pozornym końcowym okresem półtrwania islatraviru-TP (177-209 godzin), co wymagałoby wydłużonego odstępu między okresami.

Jakie są perspektywy dalszego rozwoju islatraviru?

Warto zauważyć, że rozwój kliniczny doustnego islatraviru podawanego raz w miesiącu w profilaktyce przedekspozycyjnej HIV został przerwany z powodu zależnego od dawki zmniejszenia całkowitej liczby limfocytów i komórek T CD4+ w całym programie rozwoju islatraviru przy dawkach 60 mg raz w miesiącu, 20 mg raz w tygodniu i 0,75 mg raz dziennie. Jednak islatravir jest nadal badany jako część 2-lekowego schematu leczenia HIV-1 z dorawiriną (w dawce 0,25 mg raz dziennie; NCT05631093) i z lenakapwirem (w dawce 2 mg raz w tygodniu; NCT05052996). Ekspozycja na islatravir po przewlekłym dawkowaniu 0,25 mg dziennie lub 2 mg tygodniowo jest niższa niż po pojedynczej dawce 60 mg. Przy tych niższych dawkach islatraviru prawdopodobieństwo jakiejkolwiek interakcji z atorwastatyną i metforminą będzie jeszcze bardziej zmniejszone.

Wyniki tego badania wspierają dalszy rozwój islatraviru w leczeniu HIV-1, umożliwiając jednoczesne stosowanie atorwastatyny i/lub metforminy z islatravirem u pacjentów wymagających terapii skojarzonej. Jest to szczególnie istotne w kontekście starzejącej się populacji osób żyjących z HIV, u których często występują schorzenia współistniejące wymagające leczenia statynami lub metforminą.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone przez Merck Sharp & Dohme nad nowym lekiem przeciw HIV-1 – islatravirem – wykazały brak istotnych klinicznie interakcji z atorwastatyną i metforminą. W badaniu fazy 1 wzięło udział 14 zdrowych dorosłych uczestników, którym podawano kombinację leków. Wyniki pokazały, że profile stężenia atorwastatyny i metforminy w osoczu były podobne zarówno przy podawaniu z islatravirem, jak i bez niego. Terapia była dobrze tolerowana przez uczestników, nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Mimo przerwania rozwoju klinicznego doustnego islatraviru w wysokich dawkach, lek jest nadal badany w niższych dawkach jako część 2-lekowego schematu leczenia HIV-1. Wyniki badania wskazują na możliwość bezpiecznego stosowania islatraviru w połączeniu z atorwastatyną i metforminą u pacjentów z HIV wymagających terapii skojarzonej.