Czy DES poprawiają biodostępność atorwastatyny?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone przez zespół naukowców wykazało skuteczność nowej metody zwiększania rozpuszczalności atorwastatyny wapniowej trójwodnej (ATCH) poprzez zastosowanie głębokich rozpuszczalników eutektycznych (DES). Badanie skupiło się na opracowaniu i ocenie innowacyjnego podejścia do poprawy biodostępności tego powszechnie stosowanego leku hipolipemizującego, który charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie.
Atorwastatyna, należąca do klasy II według biofarmaceutycznego systemu klasyfikacji (niska rozpuszczalność/wysoka przepuszczalność), jest najczęściej przepisywaną statyną na świecie. Do 2011 roku, kiedy wygasł jej patent, była sprzedawana przez Pfizer pod nazwą handlową Lipitor® i była najlepiej sprzedającym się lekiem w Stanach Zjednoczonych. W latach 2002-2009 osiągnęła status najbardziej dochodowego leku na świecie, z całkowitą sprzedażą sięgającą około 9,3 miliarda dolarów. Jej mechanizm działania polega na kompetycyjnym hamowaniu enzymu reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który przekształca HMG-CoA w kwas mewalonowy – kluczowy etap w metabolizmie lipidów.
Jakie wyzwania stoją przed klasycznymi formulacjami leków?
Pomimo jej skuteczności klinicznej, atorwastatyna wykazuje niską biodostępność zarówno absolutną (około 12%), jak i systemową (około 30%), co wynika z intensywnego oczyszczania jelitowego i metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Dodatkowo, ATCH wykazuje minimalną rozpuszczalność w roztworach wodnych o pH poniżej 4 i ograniczoną rozpuszczalność w wodzie oraz buforach fosforanowych o pH 6,8. Wysoka przepuszczalność jelitowa jest związana z fizjologicznie istotnymi poziomami pH. Ze względu na niską rozpuszczalność, absorpcja jest głównie kontrolowana przez spożycie posiłków, z obniżonymi wskaźnikami odpowiednio o 25% i 90%. Prowadzi to do nieregularnego stosowania klinicznego. Stosowanie wysokich dawek atorwastatyny w leczeniu przewlekłym może prowadzić do uszkodzenia wątroby i mięśni, w tym rabdomiolizy, co ogranicza jej użyteczność terapeutyczną.
Po wygaśnięciu patentu wiele firm rozpoczęło produkcję atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej (ATCH), która jest obecnie dostępna w postaci polimorficznej I jako stabilna forma krystaliczna lub amorficzna. W celu poprawy rozpuszczalności opracowano co najmniej 60 form polimorficznych/solwatów/hydratów, które zostały opatentowane. Zastosowano również inne metody, takie jak zmiana wielkości cząstek, współmielenie, modyfikacja kryształów, a liczne instytucje farmaceutyczne nadal pracują nad formulacjami leków generycznych opartych na różnych polimorfach atorwastatyny wapniowej.
- Najczęściej przepisywana statyna na świecie, dawniej sprzedawana jako Lipitor®
- Charakteryzuje się niską biodostępnością (12% absolutna, 30% systemowa)
- Główne ograniczenia:
– Niska rozpuszczalność w wodzie
– Silny metabolizm pierwszego przejścia
– Absorpcja zależna od spożycia posiłków
– Ryzyko działań niepożądanych przy wysokich dawkach
Czy mieszaniny eutektyczne to przyszłość terapii farmaceutycznych?
W badaniu zastosowano innowacyjne podejście oparte na tworzeniu mieszanin eutektycznych z wybranymi koformatorami: nikotynamidem (NA), izonikotynamidem (INA) i kwasem cytrynowym. Naukowcy przygotowali mieszaniny eutektyczne poprzez podgrzewanie i mieszanie stałej postaci ATCH z koformatorami w różnych stosunkach wagowych, rejestrując temperatury topnienia dla każdej kompozycji i tworząc diagramy fazowe. Najniższa temperatura topnienia (105°C) została osiągnięta przy stosunku 1:1 dla mieszaniny ATCH z nikotynamidem, w porównaniu do 130°C dla tej samej proporcji z izonikotynamidem. Następnie, aby uzyskać DES, dodano glikol propylenowy (PG) jako korozpuszczalnik, co pozwoliło utrzymać mieszaninę w stanie ciekłym w temperaturze pokojowej.
DES to rodzaj rozpuszczalnika, który powstaje, gdy mieszanina związków wykazuje znacznie niższą temperaturę topnienia niż którykolwiek z jej pojedynczych składników. W niektórych przypadkach temperatura topnienia mieszaniny spada poniżej temperatury pokojowej, co prowadzi do powstania cieczy w temperaturze pokojowej. Oddziaływania międzycząsteczkowe API i koformatora w systemie DES opierają się na wiązaniach wodorowych, oddziaływaniach alkil-alkil i siłach Van der Waalsa, które są podstawowymi przyczynami obniżenia temperatury topnienia mieszanin eutektycznych do temperatury pokojowej.
DES są obecnie szeroko stosowane w różnych zastosowaniach przemysłowych, w tym w ekstrakcji biomolekuł z produktów naturalnych, ekstrakcji gatunków niewęglowodorowych z produktów naftowych oraz ekstrakcji metali. Ponadto, DES są powszechnie używane w elektropolerce, odsiarczaniu, syntezie polimerów, recyklingu metali i elektroosadzaniu metali. Jednak koncepcje DES mogą być również stosowane w sektorze farmaceutycznym do przezwyciężenia problemów z rozpuszczalnością i przepuszczalnością API, co doprowadziło do powstania Terapeutycznych DES (TheDES) lub Farmaceutycznych DES (PDES).
- Rozpuszczalność ATCH w DES: 0,158 mg/ml (znacząco wyższa niż w wodzie: 0,000597 mg/ml)
- Najskuteczniejsza kompozycja: mieszanina atorwastatyny z nikotynamidem (1:1) i glikolem propylenowym
- Skuteczność potwierdzona przez:
– Mikroskopię polaryzacyjną
– Spektroskopię FT-IR
– Analizę DSC - Potencjał do znaczącej poprawy biodostępności leku
Czy potwierdzone analitycznie DES zwiększają rozpuszczalność leków?
Charakterystyka otrzymanych DES obejmowała mikroskopię polaryzacyjną, spektroskopię w podczerwieni z transformacją Fouriera (FT-IR) oraz różnicową kalorymetrię skaningową (DSC). Mikroskopia polaryzacyjna potwierdziła całkowite stopienie mieszaniny bez pozostałości kryształów. Analiza FT-IR wykazała silne oddziaływania wiązań wodorowych w zakresie 2800-3600 cm⁻¹, odpowiadające drganiom rozciągającym grupy hydroksylowej (-OH) składników DES. Termogramy DSC dla mieszaniny ATCH-DES nie wykazywały już typowych pików endotermicznych ATCH (117°C i 151°C), zamiast tego przypominały profil endotermiczny samego DES, ale z niższą temperaturą endotermiczną (186°C i 220°C w porównaniu do 191°C i 224°C dla czystego DES).
Podstawowa różnica między INA a NA tkwi w położeniu grupy amidowej (CO-NH₂) w ich strukturach. W NA grupa amidowa znajduje się w pozycji 3 pierścienia pirydynowego, podczas gdy w INA znajduje się w pozycji 4. Grupa amidowa w INA w pozycji 4 umożliwia tworzenie silniejszych i bardziej efektywnych wiązań wodorowych między sąsiednimi cząsteczkami niż grupa amidowa w pozycji 3 w NA. Pomimo tego, to mieszanina z NA wykazała lepsze właściwości w kontekście obniżenia temperatury topnienia.
Wyniki testów rozpuszczalności po 24 godzinach mieszania wykazały, że rozpuszczalność ATCH w DES wynosiła 0,158 ± 0,098 mg/ml, co jest wartością znacznie wyższą niż w wodzie (0,000597 ± 0,003 mg/ml). Próby rozpuszczenia ATCH w samym glikolu propylenowym były nieskuteczne, prowadząc do powstania mętnego żelu trudnego w obsłudze. Potwierdzono zatem, że ATCH jest bardziej rozpuszczalny w DES niż w wodzie, co może stanowić podstawę do przyszłego rozwoju formulacji farmaceutycznych zarówno do podawania doustnego, jak i miejscowego.
Badanie wykazało, że zastosowanie nikotynamidu i glikolu propylenowego jako DES oferuje obiecujący system do rozpuszczania ATCH w wysokich stężeniach. Istotny wzrost rozpuszczalności wynikał ze zdolności składników DES do tworzenia wiązań wodorowych z lekiem, co zostało potwierdzone przez analizę FT-IR. Dane DSC potwierdziły skuteczność mieszaniny eutektycznej w zwiększaniu rozpuszczalności leku, pomimo braku endotermy fuzji cząsteczki. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla poprawy biodostępności atorwastatyny i potencjalnie innych leków o niskiej rozpuszczalności, co może przełożyć się na lepszą skuteczność terapeutyczną i zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych związanych z wysokimi dawkami leku.
Podsumowanie
Badanie naukowe przedstawia skuteczną metodę zwiększania rozpuszczalności atorwastatyny wapniowej trójwodnej (ATCH) przy użyciu głębokich rozpuszczalników eutektycznych (DES). Atorwastatyna, popularny lek hipolipemizujący, mimo swojej skuteczności charakteryzuje się niską biodostępnością i rozpuszczalnością w wodzie. Naukowcy opracowali innowacyjne rozwiązanie wykorzystujące mieszaniny eutektyczne z nikotynamidem, izonikotynamidem i kwasem cytrynowym, dodając glikol propylenowy jako korozpuszczalnik. Badania wykazały, że rozpuszczalność ATCH w DES była znacząco wyższa (0,158 mg/ml) w porównaniu z wodą (0,000597 mg/ml). Skuteczność metody została potwierdzona przez szereg analiz, w tym mikroskopię polaryzacyjną, spektroskopię FT-IR i kalorymetrię DSC. Odkrycie to może znacząco wpłynąć na poprawę biodostępności atorwastatyny i innych leków o podobnych ograniczeniach.
