Przełom w leczeniu chorób metabolicznych: atorwastatyna chroni funkcje nerek

Czym jest LGCI i jakie ma znaczenie w chorobach metabolicznych?

Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu (LGCI) jest kluczowym elementem patofizjologii wielu chorób przewlekłych, w tym otyłości i cukrzycy. Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Life rzuca światło na potencjalne korzyści stosowania atorwastatyny w redukcji stanu zapalnego i ochronie funkcji nerek w modelach metabolicznych zaburzeń.

Stan zapalny, będący fundamentalnym procesem w patofizjologii większości chorób przewlekłych, funkcjonuje w dwóch niezależnych aspektach: jako ramię utrzymujące homeostazę (działające bezobjawowo) oraz jako ramię naprawcze (z widocznymi klinicznie efektami). Jeśli to drugie działa zbyt długo po ustaniu bodźca zaburzającego, stan zapalny nabiera znaczenia patologicznego. Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu (LGCI) jest podtrzymywany przez synergizm między zwiększoną translokacją czynnika jądrowego NF-κB i zmniejszoną inhibicją przez kinazę AMPK.

Badacze zauważają, że dwa prototypowe zaburzenia – otyłość i cukrzyca – charakteryzują się wyraźnym bazowym profilem zapalnym. W otyłości nekroza i nekroptoza komórek tłuszczowych stanowią silny czynnik przyciągający makrofagi, które lokalnie wzmacniają aktywność inflamasomu. “Zwiększona translokacja jądrowa NF-κB jest ostatecznie odpowiedzialna za konwersję do i utrzymanie metabolizmu katabolicznego” – piszą autorzy badania. TNFα i IL-1β zostały potwierdzone jako mediatory LGCI w otyłości. Podobnie cukrzyca charakteryzuje się dysregulacją profilu cytokin, wśród których IL-1β, IL-6, IL-18 i TNF-α są najbardziej reprezentatywne.

Jak przewlekły stan zapalny wpływa na funkcje nerek?

LGCI jest mieczem obosiecznym – z jednej strony przewlekła nierównowaga prozapalna upośledza normalną funkcję obronną układu odpornościowego, zwiększając potencjalnie uszkadzający wpływ zwykle błahych stresorów. Z drugiej strony, opóźniona lub niewystarczająca odpowiedź przeciwzapalna wywołuje kilka dysregulacji metabolicznych, zamykając błędne koło niekontrolowanego zapalenia. W ten proces wciągane są nerki, gdzie stres oksydacyjny przyczynia się do spadku funkcji kłębuszków nerkowych, co z kolei wzmacnia potencjał uszkadzający produktów zatrzymania mocznika. Jak zauważają badacze, ostatnie badania wskazują na NF-κB jako główny regulator włóknienia nerek, podstawowego mechanizmu progresji niewydolności nerek.

Aby określić niektóre z plejotropowych korzyści terapii statynami, naukowcy porównali przeciwzapalne i renoprotekcyjne efekty atorwastatyny w modelu szczurów z cukrzycą karmionych dietą o wysokiej zawartości tłuszczu z podobnymi metabolicznie obciążonymi gryzoniami – otyłymi lub cukrzycowymi. Porównano tradycyjne markery funkcji nerek i poziomy reprezentatywnych cytokin oraz sprawdzono, czy i w jakim stopniu funkcja nerek na końcu eksperymentu korelowała z profilem zapalnym.

Jakie modele eksperymentalne wykorzystano i co mówią wyniki badania?

W badaniu wykorzystano 28 samców szczurów Wistar w wieku 6 miesięcy, podzielonych na cztery równe grupy (n = 7): grupa kontrolna (G-I), grupa otyła na diecie wysokotłuszczowej (G-II), model cukrzycy indukowanej streptozotocyną (G-III) oraz grupa z cukrzycą i otyłością leczona atorwastatyną (G-IV). Atorwastatyna była podawana doustnie raz dziennie tylko zwierzętom w grupie G-IV, po potwierdzeniu eksperymentalnego modelu cukrzycy.

Wyniki badania wykazały, że zarówno otyłość, jak i cukrzyca niezależnie upośledzają funkcję nerek. Szczury z cukrzycą (G-III) wykazywały najwyższe wartości zarówno kreatyniny, jak i mocznika w całej populacji eksperymentalnej. Stężenia w osoczu produktów retencji w grupach G-II i G-III były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu z kontrolą G-I, co wskazuje, że każdy stan niezależnie prowadzi do istotnego upośledzenia funkcji nerek.

Co najważniejsze, badanie wykazało, że atorwastatyna ratuje funkcję nerek u szczura z cukrzycą i otyłością. Atorwastatyna skutecznie obniżyła zarówno stężenie kreatyniny, jak i mocznika do poziomów niższych niż te wykazywane przez szczury wyłącznie z cukrzycą. Te różnice były statystycznie istotne na korzyść grupy leczonej statyną, podkreślając skuteczność leczenia pomimo podawania diety wysokotłuszczowej.

Czy marker zapalny koreluje z funkcją nerek?

Czy stężenia kreatyniny i mocznika korelują z poziomami cytokin zapalnych? Badanie wykazało, że trendy wykazywane przez średnie wartości TNFα i IL-17α ściśle odzwierciedlały trendy w obu produktach retencji nerkowej. Różnica średnich między grupami G-IV i G-III osiągnęła istotność statystyczną zarówno dla mocznika, jak i kreatyniny, co potwierdza hipotezę, że leczenie atorwastatyną wiąże się z istotnym ratowaniem funkcji nerek w podwójnie upośledzonym modelu gryzoni z cukrzycą i otyłością.

Interesujące jest, że te efekty są powielane przez poziomy zarówno TNFα, jak i IL-17α na końcu badania. Chociaż różnica średnich dla TNFα między grupami G-IV i G-III była statystycznie istotna, ta istotność nie dotyczyła IL-17α, mimo podobnego trendu średnich. Leczenie atorwastatyną jest zatem związane z istotnym ratowaniem aktywności kaskady zapalnej.

Jak statyny wpływają na całościowy profil zapalny?

Czy jednak atorwastatyna poprawia cały profil zapalny? Badanie sugeruje, że obraz może być bardziej złożony. Podawanie statyny w grupie G-IV wiązało się z niższymi wartościami TNFα w porównaniu z grupą cukrzycową G-III, przy czym różnica osiągnęła istotność statystyczną. To wskazuje na skuteczność statyn w tym modelu cukrzycy, ponieważ lek wykazał znaczną korzyść przeciwzapalną, mimo że zwierzęta były karmione dietą wysokotłuszczową.

Jednak w przypadku IL-6 i IL-1β wyniki były mniej jednoznaczne. Atorwastatyna nie wykazała korzystnego wpływu na wartości IL-6, a grupa G-IV zwróciła zdecydowanie najwyższe średnie stężenie IL-6 w osoczu w całym eksperymencie. Czy to oznacza, że statyna pogarsza niektóre aspekty stanu zapalnego? Niekoniecznie. “Pozorne pogorszenie poziomów IL-6 i IL-1β jest konsekwencją braku grupy cukrzycowo-otyłej, ale nieleczonej statyną” – wyjaśniają badacze. Ponieważ cukrzyca i otyłość są formami zaburzeń metabolicznych, prawdopodobne jest, że ich jednoczesna obecność w nieleczonym modelu gryzoni spowoduje bardziej rozległe uszkodzenie narządów niż którykolwiek z poszczególnych składników.

Jakie implikacje kliniczne niosą wyniki badania?

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Badacze przestrzegają przed bezkrytycznym stosowaniem statyn jako rozwiązania problemów metabolicznych. Chociaż statyny są potężnymi regulatorami profilu lipidowego, należy zachować ostrożność przy podawaniu ich otyłym pacjentom. Istnieją obawy dotyczące rozwoju cukrzycy typu 2 de novo u osób otyłych. Statyna pośredniczy w hamowaniu wewnątrzkomórkowej syntezy cholesterolu, co powoduje przesunięcie w kierunku pobierania pozakomórkowego z niepożądanymi konsekwencjami metabolicznymi: upośledzeniem funkcji komórek β trzustki i opornością na insulinę.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić nasze podejście do leczenia pacjentów z zespołem metabolicznym? Badanie dostarcza cennych informacji na temat potencjalnych korzyści stosowania statyn w leczeniu stanu zapalnego i ochronie funkcji nerek u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi. Jednak autorzy podkreślają, że potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw tych efektów i zoptymalizować strategie leczenia.

Czy statyny faktycznie ratować mogą funkcję nerek przy złożonych zaburzeniach metabolicznych?

Otyłość i cukrzyca to często spotykane choroby, które oddzielnie powodują samozasilające się cykle destrukcyjne. Obecnie nie ma wytycznych ukierunkowanych na hamowanie jawnej aktywności zapalnej w tych wysoce chorobotwórczych chorobach. Atorwastatyna “nosi wiele kapeluszy”, wykazując szeroki zakres właściwości plejotropowych oprócz pożądanej poprawy profilu lipidowego. Podawanie statyn w obecnym modelu gryzoni z podwójnym upośledzeniem metabolicznym – toksycznością glukozy i dietą wysokotłuszczową – ratuje w statystycznie istotnym stopniu funkcję nerek i część profilu zapalnego.

Nawet jeśli statyny wydają się skutecznie przeciwdziałać uszkodzeniom wywołanym przez dietę bogatą w tłuszcze w niekontrolowanym modelu cukrzycowym, nie jest to poparcie dla nieprzestrzegania zaleceń dietetycznych podczas przepisywania leków obniżających poziom lipidów. Dalsze badania powinny koncentrować się na odkryciu najskuteczniejszej terapii skojarzonej w celu pełnego przywrócenia zdolności regulacji zapalnej.

Podsumowanie

Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu (LGCI) odgrywa kluczową rolę w rozwoju chorób metabolicznych, szczególnie otyłości i cukrzycy. Badanie opublikowane w czasopiśmie Life koncentruje się na wpływie atorwastatyny na redukcję stanu zapalnego i ochronę funkcji nerek. Wykazano, że zarówno otyłość, jak i cukrzyca niezależnie upośledzają funkcję nerek, jednak zastosowanie atorwastatyny przyniosło znaczącą poprawę w zakresie parametrów nerkowych i profilu zapalnego u badanych zwierząt. Szczególnie istotna była redukcja poziomu kreatyniny, mocznika oraz markerów zapalnych TNFα. Mimo pewnych niejednoznacznych wyników dotyczących IL-6 i IL-1β, badanie sugeruje potencjalne korzyści ze stosowania statyn w leczeniu zaburzeń metabolicznych, jednocześnie podkreślając potrzebę dalszych badań i ostrożnego podejścia do ich stosowania u pacjentów otyłych ze względu na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.