Interakcje DOAC ze statynami – czy stanowią zagrożenie dla pacjentów?

Czy interakcje DOAC ze statynami stanowią wyzwanie?

Doustne antykoagulanty bezpośrednie (DOAC) są powszechnie stosowane w profilaktyce zatorowości tętniczej u pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrymi zespołami wieńcowymi oraz w leczeniu i zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Pacjenci wymagający antykoagulacji to zazwyczaj osoby starsze, często obciążone chorobami przewlekłymi, w tym chorobą wieńcową, co prowadzi do polipragmazji. Statyny, w tym atorwastatyna i symwastatyna, są również powszechnie stosowane w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.

DOAC są substratami dla transportera błonowego P-glikoproteiny i są metabolizowane przez układ cytochromu P450 (enzymy CYP3A4). Ponieważ atorwastatyna i symwastatyna są konkurentami P-glikoproteiny i inhibitorami CYP3A4, ich jednoczesne stosowanie z DOAC mogłoby teoretycznie zwiększać ryzyko interakcji lek-lek. Każda klinicznie istotna interakcja z atorwastatyną/symwastatyną prawdopodobnie zwiększałaby ryzyko działań niepożądanych DOAC, szczególnie krwawień. Ponieważ hipotetyczny mechanizm interakcji nie obniżałby stężenia DOAC, autorzy badania nie przewidywali istotnego wpływu na skuteczność DOAC. Dotychczas jednak pozostawało niejasne, czy te biologicznie prawdopodobne interakcje lekowe rzeczywiście prowadzą do efektów klinicznych, ze względu na sprzeczne i ograniczone dowody kliniczne.

Jak przeprowadzono badanie interakcji lekowych?

Badacze przeprowadzili dwa rodzaje analiz: badanie kohortowe oraz badanie case-crossover, wykorzystując rutynowe dane kliniczne z Anglii. W analizie kohortowej porównano pacjentów stosujących jednocześnie DOAC i atorwastatynę/symwastatynę z pacjentami stosującymi DOAC i inne statyny (fluwastatyna, prawastatyna i rosuwastatyna). Badanie case-crossover eliminowało zakłócenia niezmienne w czasie, ponieważ wszystkie porównania dokonywane były w obrębie tego samego pacjenta.

Dane pochodziły z Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurum, która zawiera dokumentację medyczną ponad 13 milionów obecnie zarejestrowanych pacjentów z 1491 praktyk lekarskich w Wielkiej Brytanii. Analizowano dane z okresu od 1 stycznia 2011 do 31 grudnia 2019 roku. Uwzględniono również powiązane dane dotyczące zgonów z Office for National Statistics, dane o hospitalizacjach z Hospital Episode Statistics oraz dane dotyczące poziomu deprywacji.

W badaniu kohortowym wybrano osoby w wieku ≥18 lat, które po raz pierwszy otrzymały DOAC (dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban). Ekspozycję zdefiniowano jako jednoczesne stosowanie DOAC z atorwastatyną lub symwastatyną, w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem DOAC z innymi statynami. Wykluczono osoby z wcześniejszą terapią warfaryną, aby uniknąć efektu przeniesienia.

Oceniane punkty końcowe obejmowały: krwawienie śródczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, inne krwawienia, udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, ŻChZZ, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność ogólną. W celu zmniejszenia błędu wynikającego z heterogeniczności między grupami ekspozycji zastosowano propensity score (wynik skłonności). Obliczono współczynniki ryzyka (HR) za pomocą ważonej odwrotną prawdopodobieństwem leczenia regresji Coxa.

W badaniu case-crossover wybrano osoby, które doświadczyły określonego punktu końcowego i były narażone na DOAC i/lub atorwastatynę/symwastatynę przed wystąpieniem tego punktu końcowego. Okno ryzyka rozpoczynało się od 1 do 30 dni przed wystąpieniem punktu końcowego, a okno kontrolne od 91 do 120 dni przed wystąpieniem punktu końcowego. Zastosowano warunkową regresję logistyczną do oszacowania ilorazów szans (OR) dla wszystkich punktów końcowych związanych z różnymi wzorcami inicjacji leków.

Czy wyniki badania zmieniają podejście do leczenia pacjentów?

Łącznie 397 459 osób otrzymało DOAC. W porównaniu z osobami przyjmującymi inne statyny (n = 8577), osoby w grupie DOAC i atorwastatyna (n = 70 318) były młodsze, miały wyższy poziom deprywacji, wyższy poziom spożycia alkoholu, ale podobne proporcje chorób współistniejących i leków stosowanych w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Osoby w grupie DOAC i symwastatyna (n = 38 724) w porównaniu z osobami przyjmującymi inne statyny (n = 8922) były starsze, miały wyższy poziom deprywacji, ale podobne proporcje chorób współistniejących i leków.

W analizie kohortowej nie zaobserwowano dowodów na zwiększone ryzyko zarówno w zakresie bezpieczeństwa, jak i skuteczności w przypadku jednoczesnego stosowania DOAC z atorwastatyną. Współczynniki ryzyka (HR) wahały się od 0,60 (99% CI = 0,22 do 1,65) dla krwawienia śródczaszkowego do 1,35 dla udaru niedokrwiennego (99% CI = 0,67 do 2,71) lub innych krwawień (99% CI = 0,86 do 2,11), przy czym wszystkie przedziały ufności obejmowały wartość 1.

W analizie case-crossover zaobserwowano, że ilorazy szans dla innych krwawień i punktów końcowych dotyczących śmiertelności wśród osób rozpoczynających DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny (OR od 2,28 [99% CI = 2,00 do 2,58] dla śmiertelności ogólnej do 5,06 [99% CI = 3,79 do 6,76] dla innych krwawień) były większe niż te obserwowane przy monoterapii DOAC. Nie zaobserwowano jednak zwiększonego ryzyka tych punktów końcowych u osób rozpoczynających atorwastatynę podczas przyjmowania DOAC.

W przypadku symwastatyny, w analizie kohortowej nie znaleziono dowodów na zwiększone ryzyko wszystkich punktów końcowych z wyjątkiem śmiertelności ogólnej. HR wahały się od 0,48 (99% CI = 0,15 do 1,47) dla krwawienia śródczaszkowego do 1,44 (99% CI = 0,68 do 3,04) dla udaru niedokrwiennego, przy czym przedziały ufności przekraczały 1. Chociaż zaobserwowano zwiększone ryzyko śmiertelności ogólnej związanej z DOAC i symwastatyną w porównaniu z DOAC i innymi statynami (HR 1,49, 99% CI = 1,02 do 2,18), dokładniejsza korekta wieku osłabiła to powiązanie (HR 1,44, 99% CI = 0,98 do 2,10).

W analizie case-crossover zaobserwowano, że ryzyko krwawienia i śmiertelności (z wyjątkiem krwawienia śródczaszkowego) wśród osób rozpoczynających DOAC podczas przyjmowania symwastatyny (OR od 3,18 [99% CI = 2,75 do 3,68] dla śmiertelności ogólnej do 6,81 [99% CI = 4,74 do 9,78] dla innych krwawień) było większe niż w przypadku monoterapii DOAC. Nie zaobserwowano jednak podobnego wzorca wśród osób rozpoczynających symwastatynę podczas przyjmowania DOAC.

W badaniu case-crossover przeanalizowano również dane 130 674 osób z udarem niedokrwiennym, 154 598 z zawałem mięśnia sercowego, 135 808 z ŻChZZ, 44 124 z krwawieniem śródczaszkowym, 297 041 z krwawieniem z przewodu pokarmowego, 359 857 z innymi krwawieniami, 191 682 ze śmiercią sercowo-naczyniową oraz 832 373 osób, które zmarły.

Analizy podgrup w badaniu kohortowym dały wyniki podobne do analizy głównej. W analizie case-crossover nie zaobserwowano wzrostu ryzyka dla wszystkich punktów końcowych przy wyższej dawce DOAC u osób z migotaniem przedsionków. Zauważono, że zwiększone ryzyko śmiertelności związane z rozpoczęciem DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny, większe niż w przypadku monoterapii DOAC, różniło się w zależności od rodzaju DOAC, w tym śmiertelność sercowo-naczyniowa (apiksaban = 2,94) i śmiertelność ogólna (rywaroksaban = 1,57 i apiksaban = 2,90).

Podobnie, ryzyko niektórych punktów końcowych związanych z rozpoczęciem DOAC podczas przyjmowania symwastatyny było większe niż ryzyko dla monoterapii DOAC, które również różniło się w zależności od rodzaju DOAC, w tym krwawienie z przewodu pokarmowego (apiksaban = 6,86), inne krwawienia (rywaroksaban = 5,86), śmiertelność sercowo-naczyniowa (rywaroksaban = 3,03 i apiksaban = 5,41) oraz śmiertelność ogólna (dabigatran = 1,58, rywaroksaban = 2,50, apiksaban = 3,87 i edoksaban = 6,10).

W analizie wrażliwości w badaniu kohortowym, zastosowanie grupy DOAC jako grupy porównawczej dało wyniki podobne do analizy głównej. W analizie case-crossover zaobserwowano pewne dowody na większe OR dla innych krwawień (OR 7,91, 99% CI = 3,47 do 18,03), śmiertelności sercowo-naczyniowej (OR 2,83, 99% CI = 1,54 do 5,22) i silne dowody na większe ryzyko śmiertelności ogólnej (OR 2,29, 99% CI = 1,61 do 3,25) wśród osób rozpoczynających DOAC podczas przyjmowania statyn innych niż atorwastatyna lub symwastatyna w porównaniu z OR obserwowanymi przy monoterapii DOAC.

Dla czasu trwania efektu, związek między rozpoczęciem DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny a synergistycznym ryzykiem nie był już widoczny dla innych krwawień w innych oknach ryzyka. Dla 7-dniowego i 90-dniowego okna ryzyka zaobserwowano związek między rozpoczęciem DOAC podczas przyjmowania symwastatyny a synergistycznym ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Nowe zaobserwowane związki to synergistyczne zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego przy użyciu 90-dniowego okna ryzyka i zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego przy użyciu 7-dniowego okna ryzyka podczas rozpoczynania DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny. Zaobserwowano również zwiększone ryzyko krwawienia śródczaszkowego przy użyciu 7-dniowego okna ryzyka podczas rozpoczynania DOAC podczas przyjmowania symwastatyny.

Badanie to jest pierwszym badaniem populacyjnym oceniającym interakcje między DOAC a atorwastatyną/symwastatyną przy użyciu dwóch projektów badawczych w Anglii. Dzięki zastosowaniu aktywnego komparatora, propensity score i projektów samokontrolowanych, możliwe było solidne oszacowanie względnego ryzyka klinicznych punktów końcowych, oszacowanie ryzyka bezwzględnego dla implikacji zdrowia publicznego oraz zmniejszenie zakłóceń.

Badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, przestrzeganie zaleceń dotyczących leków i wytrwałość były nieznane, co prowadzi do potencjalnego błędu klasyfikacji ekspozycji. Zakładając niezróżnicowaną błędną klasyfikację ekspozycji, szacunki byłyby obciążone w kierunku zera. Po drugie, badanie nie miało dużych kohort dla niektórych par lek-wynik, szczególnie dla krwawienia śródczaszkowego. Przeprowadzono kilka analiz podgrup, ale mogą one być podatne na błąd typu I, co wymaga ostrożnej interpretacji. Ponadto populacja badania była w przeważającej mierze biała, więc wyniki mogą nie być uogólnione na inne grupy etniczne. Występowały również brakujące dane, ale zastosowano podejście wielokrotnej imputacji do obsługi brakujących danych o współzmiennych w propensity score. Nie były dostępne dane dotyczące przerwania leczenia DOAC z powodu krwawienia, aby zbadać, czy ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wzrosło po krwawieniu. Jednak tylko około 10% osób, które miały pierwszy udar niedokrwienny, miało go po krwawieniu w czasie obserwacji. Wreszcie, nie było możliwe wyeliminowanie pozostałych zakłóceń, ale autorzy próbowali zminimalizować zakłócenia, używając metody propensity score i projektu samokontrolowanego.

Badanie kliniczno-kontrolne wykazało wyższe ryzyko poważnego krwawienia związanego z symwastatyną lub lowastatyną w porównaniu z innymi statynami u pacjentów, którym przepisano dabigatran. Jednak nie wykazali oni różnicy w ryzyku udaru. Warto zauważyć, że atorwastatyna była włączona do grupy porównawczej, która jest inhibitorem CYP3A4, co prowadzi do trudności w interpretacji wyników. Zgodnie z ustaleniami w obecnym badaniu, badanie kohortowe nie wykazało dowodów na zwiększone ryzyko ŻChZZ i poważnych krwawień w porównaniu z jakimikolwiek statynami z brakiem użycia u pacjentów, którym przepisano rywaroksaban, ale nie badali oni szczegółowo różnych typów statyn. Dwa badania kohortowe wykazały niższe ryzyko poważnych krwawień związanych z DOAC i atorwastatyną lub jakimikolwiek statynami w porównaniu z samym DOAC. W przeciwieństwie do tego, obecne badanie nie wykazało różnicy w ryzyku krwawienia w analizie kohortowej z i bez aktywnych komparatorów.

Według wiedzy autorów, żadne wcześniejsze badania nie oceniały wpływu wzorców inicjacji leków i wyników śmiertelności dla jednoczesnego stosowania DOAC i statyn.

Atorwastatyna i symwastatyna są najczęściej przepisywanymi statynami, odpowiadającymi za 65 milionów i 14 milionów recept we wszystkich praktykach lekarzy rodzinnych w Anglii w 2023 roku. Bezpieczeństwo przepisywania tych statyn osobom przyjmującym DOAC jest ważną informacją, która uspokaja lekarzy i pacjentów. Badanie to bezpośrednio porównało atorwastatynę i symwastatynę z innymi statynami i nie znalazło różnic w ryzyku dla wszystkich ważnych klinicznych punktów końcowych.

Podsumowując, badanie to nie znalazło dowodów na klinicznie istotną interakcję farmakologiczną między atorwastatyną/symwastatyną a DOAC. Jednak osoby rozpoczynające DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny/symwastatyny były narażone na wysokie ryzyko krwawienia i śmiertelności, prawdopodobnie ze względu na czasową podatność kliniczną. Sugeruje to, że stosowanie różnych statyn prawdopodobnie nie wpływa na ryzyko krwawień, chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności u osób przyjmujących DOAC. Jednakże pracownicy służby zdrowia i pacjenci muszą zachować czujność, gdy osoby przyjmujące atorwastatynę/symwastatynę rozpoczynają leczenie DOAC, ponieważ pacjenci ci są narażeni na wysokie ryzyko krwawienia i śmiertelności.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Anglii badanie populacyjne, obejmujące prawie 400 000 pacjentów, analizowało interakcje między doustnymi antykoagulantami bezpośrednimi (DOAC) a atorwastatyną i symwastatyną. Wykorzystano dwa rodzaje analiz: badanie kohortowe oraz case-crossover. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakologicznych między tymi lekami. W analizie kohortowej nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka powikłań przy jednoczesnym stosowaniu DOAC z atorwastatyną lub symwastatyną w porównaniu do innych statyn. Jednak analiza case-crossover ujawniła, że pacjenci rozpoczynający DOAC podczas przyjmowania atorwastatyny lub symwastatyny byli narażeni na wyższe ryzyko krwawień i śmiertelności. Badanie sugeruje, że wybór konkretnej statyny prawdopodobnie nie wpływa na ryzyko powikłań u osób przyjmujących DOAC, ale szczególną uwagę należy zwrócić na okres rozpoczynania terapii DOAC u pacjentów już stosujących statyny.