Inhalacyjna atorwastatyna – przełom w biodostępności statyn

Czy inhalacyjna droga zwiększa biodostępność atorwastatyny?

Badanie przedstawia innowacyjny system dostarczania atorwastatyny drogą płucną przy użyciu samonanoemulsyjnego systemu dostarczania leków (SNEDDS). Jest to prospektywne badanie eksperymentalne, które koncentruje się na opracowaniu i charakterystyce zoptymalizowanej formulacji leku w postaci proszku do inhalacji.

Populacja badana obejmowała białe króliki albinosy płci męskiej o wadze 2,0-2,5 kg, podzielone na trzy grupy po 5 królików w każdej. Pierwsza grupa otrzymała czystą atorwastatynę w formie zawiesiny w wodzie destylowanej podawanej przez nebulizację, druga grupa otrzymała tabletki LIPITOR drogą doustną, a trzecia grupa otrzymała zoptymalizowaną formulację SNEDDS (SF10) przez nebulizację. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi ARRIVE, a protokoły badania zostały zatwierdzone przez komisję etyczną (ERB) Uniwersytetu Gomal w Pakistanie.

Jak optymalizować formulację SNEDDS?

Badacze opracowali system SNEDDS z atorwastatyną, który następnie został przekształcony w formę stałą metodą suszenia rozpyłowego. W pierwszym etapie przygotowano ciekłe SNEDDS metodą spontanicznej emulsyfikacji, używając oleju (kwas oleinowy 24,84% w/w), atorwastatyny (0,621% w/w), oraz surfaktantów (Tween 80 – 14,91% w/w i Span 80 – 59,63% w/w). Następnie przygotowano formulację powlekaną chitosanem, dodając 1% w/w chitosanu do podstawowej formulacji SNEDDS. W kolejnym etapie przekształcono ciekłe SNEDDS w formę stałą przy użyciu techniki suszenia rozpyłowego, testując różne materiały ścienne: laktozę, mannitol i pektynę w trzech różnych stężeniach (0,5%, 1% i 1,5% w/w).

Kluczowym elementem badania było porównanie dwóch formulacji: prostej (SF8) oraz powlekanej chitosanem (SF10). Formulacja SF10 wykazała lepsze właściwości fizykochemiczne, w tym mniejszy rozmiar cząstek (2,02 μm vs 2,66 μm), bardziej jednorodny rozkład wielkości cząstek oraz wyższą wydajność enkapsulacji leku (78,33% vs 76,67%). Badania morfologiczne wykazały, że cząstki SF10 miały bardziej zwartą strukturę w porównaniu do porowatej struktury SF8, co przyczyniło się do lepszej stabilności i kontrolowanego uwalniania leku.

Analiza chropowatości i okrągłości cząstek przeprowadzona przy użyciu oprogramowania ImageJ wykazała, że SF10 charakteryzowała się mniejszą chropowatością (111,641 nm vs 134,554 nm) i wyższą okrągłością (0,62 vs 0,521) w porównaniu do SF8. Te parametry mają istotny wpływ na właściwości aerodynamiczne i stabilność cząstek podczas inhalacji.

Badania właściwości przepływowych proszku, w tym gęstości nasypowej i upakowanej, wskaźnika Carra i współczynnika Hausnera, potwierdziły odpowiednią charakterystykę przepływu dla obu formulacji. Teoretyczna średnica aerodynamiczna mieściła się w zakresie 1-2 μm, co wskazuje na zdolność cząstek do penetracji do głębokich partii płuc.

Analiza FTIR i XRD potwierdziła amorficzną naturę stałych SNEDDS oraz skuteczną inkorporację atorwastatyny w macierzy nośnika. W badaniu XRD nie zaobserwowano ostrych pików charakterystycznych dla krystalicznej atorwastatyny, co wskazuje na jej amorficzną postać w formulacji SNEDDS.

Badania rekonstytucji stałych SNEDDS wykazały, że po ponownym rozproszeniu w wodzie, cząstki zachowały swoją nanostrukturę, choć z pewnym zwiększeniem rozmiaru kropli w porównaniu do pierwotnej nanoemulsji. Wielkość kropli po rekonstytucji wynosiła 227,01 nm dla SF8 i 338,38 nm dla SF10, z zachowaniem akceptowalnej jednorodności (PDI < 0,5).

Badania in vitro przy użyciu impaktora kaskadowego Andersena wykazały doskonałe właściwości aerodynamiczne obu formulacji, z medianą średnicy aerodynamicznej masy (MMAD) 1,235 μm dla SF10 i 1,515 μm dla SF8. Frakcja cząstek drobnych (FPF) wynosiła 54,017% dla SF10 i 45,443% dla SF8, co wskazuje na wysoką zdolność cząstek do penetracji do głębokich partii płuc. Badanie wykazało, że maksymalna depozycja cząstek SNEDDS następowała na poziomach 5, 6 i 7 impaktora, odpowiadających średnicy aerodynamicznej ≤ 1,0 μm.

Jak osiągnięto doskonałe właściwości terapeutyczne?

Profil uwalniania leku wykazał dwufazowy wzorzec dla obu formulacji, z początkowym szybkim uwolnieniem (20-30% w pierwszej godzinie), a następnie przedłużonym uwalnianiem. Mechanizm uwalniania leku następował zgodnie z modelem Korsmeyera-Peppasa, wskazując na dyfuzję Ficka jako główny mechanizm uwalniania. Początkowe szybkie uwalnianie było znacząco wyższe w przypadku SF8 (p ≤ 0,05) ze względu na jego porowatą strukturę, amorficzną naturę i mały rozmiar związanej nanoemulsji.

Najważniejsze wyniki pochodzą z badań farmakokinetycznych in vivo, które wykazały znacząco wyższą biodostępność atorwastatyny podawanej w formie SF10 w porównaniu do czystej atorwastatyny i tabletek LIPITOR. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC_0-t) dla SF10 wynosiło 305,98 ng/ml*h, w porównaniu do 220,06 ng/ml*h dla LIPITOR i 136,13 ng/ml*h dla czystej atorwastatyny. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) dla SF10 było prawie dwukrotnie wyższe niż dla LIPITOR i ponad czterokrotnie wyższe niż dla czystej atorwastatyny. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosił 2 godziny dla SF10 i LIPITOR, w porównaniu do 4 godzin dla czystej atorwastatyny.

Wyższa biodostępność SF10 wynika z kilku czynników: po pierwsze, nanoemulsja o wielkości cząstek 272,7 nm jest efektywnie absorbowana w płucach; po drugie, droga płucna pozwala na ominięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który znacząco obniża biodostępność atorwastatyny podawanej doustnie; po trzecie, płuca charakteryzują się dużą powierzchnią absorpcji, cienką barierą nabłonkową i bogatym ukrwieniem, co sprzyja szybkiej absorpcji leku.

Wyniki badania sugerują, że podawanie atorwastatyny drogą płucną przy użyciu systemu SNEDDS powlekanego chitosanem może znacząco zwiększyć biodostępność leku w porównaniu do tradycyjnej drogi doustnej. Atorwastatyna, jako lek z klasy II BCS (niska rozpuszczalność, wysoka przepuszczalność), szczególnie korzysta z formulacji SNEDDS, która zwiększa jej rozpuszczalność i poprawia absorpcję.

Badanie to ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że inhalacyjne podawanie atorwastatyny może być skuteczną alternatywą dla pacjentów z dyslipidemią, szczególnie tych, którzy mają trudności z przyjmowaniem leków doustnie lub wymagają szybszego działania leku. Atorwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, obniża poziom cholesterolu we krwi i jest powszechnie stosowana w leczeniu miażdżycy i hipercholesterolemii. Ponadto, badania wskazują na jej potencjalne działanie przeciwnowotworowe, przeciwgrzybicze, przeciwzapalne i antyoksydacyjne.

Należy jednak zauważyć, że przed wprowadzeniem tej metody do praktyki klinicznej, konieczne są dalsze badania toksykologiczne oraz badania kliniczne na ludziach, aby potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność tej innowacyjnej formy podawania atorwastatyny. Autorzy badania podkreślają potrzebę oceny toksykologicznej opracowanych nośników oraz wpływu inhalatora proszkowego (DPI) na wydajność nośników zawierających lek.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na innowacyjnym systemie dostarczania atorwastatyny drogą płucną z wykorzystaniem technologii SNEDDS. Opracowana formulacja powlekana chitosanem (SF10) wykazała doskonałe właściwości fizykochemiczne, w tym mały rozmiar cząstek (2,02 μm) i wysoką wydajność enkapsulacji leku (78,33%). Badania farmakokinetyczne potwierdziły znacząco wyższą biodostępność atorwastatyny podawanej w formie SF10 w porównaniu do tabletek LIPITOR i czystej atorwastatyny. Pole pod krzywą stężenia w czasie dla SF10 wynosiło 305,98 ng/ml*h, podczas gdy dla LIPITOR 220,06 ng/ml*h. Maksymalne stężenie w osoczu dla SF10 było prawie dwukrotnie wyższe niż dla LIPITOR. Wyższa biodostępność wynika z ominięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz korzystnych właściwości absorpcyjnych płuc. Przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej konieczne są jednak dalsze badania toksykologiczne i kliniczne na ludziach.