Czy interakcje statyn z ticagrelorem zwiększają ryzyko rabdomiolizy?

Czy interakcje statyn z ticagrelorem zwiększają ryzyko rabdomiolizy?

Interakcja między ticagrelorem a wysokodawkową atorwastatyną może prowadzić do zagrażającej życiu rabdomiolizy u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym – jak pokazuje przypadek kliniczny z Chin. Choć wytyczne zalecają intensywną terapię statynową w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (ACS), najnowsze dane wskazują na konieczność ostrożności przy łączeniu wysokich dawek statyn z ticagrelorem, szczególnie u pacjentów ze wschodnioazjatyckim pochodzeniem.

Aktualne standardy leczenia ACS jednoznacznie rekomendują stosowanie ticagreloru i wysokodawkowych statyn jako terapii pierwszego wyboru. Jednak, jak podkreślają autorzy opublikowanego przypadku klinicznego, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy (RM) – najcięższego powikłania terapii statynami – może być znacząco zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. “Interakcje lekowe oraz wysokie dawki statyn stanowią istotne czynniki ryzyka wystąpienia miopatii statynowej” – wskazują badacze, zwracając uwagę na mechanizm tej interakcji, który obejmuje wpływ na cytochrom P450 3A4, transportery anionów organicznych, P-glikoproteinę i proces glukuronidacji.

Jak rozwijał się przypadek kliniczny pacjenta?

Opisywany przypadek dotyczy 57-letniego mężczyzny (waga 60 kg, wzrost 170 cm, BMI 20,76 kg/m²), który zgłosił się do szpitala z objawami ucisku i bólu w klatce piersiowej trwającymi prawie dwie godziny. Ból był zlokalizowany głównie w okolicy przedsercowej i zamostkowej, określany jako stały, uciskający lub miażdżący, i towarzyszyło mu obfite pocenie. Nie ustępował w spoczynku ani po zmianie pozycji. EKG wykazało obniżenia odcinka ST, co zinterpretowano jako ostre niedokrwienie mięśnia sercowego. Pacjent miał w wywiadzie palenie tytoniu, ale bez innych istotnych chorób. U pacjenta natychmiast wdrożono standardowe leczenie ACS, w tym aspirynę 300 mg i klopidogrel 600 mg doustnie. Początkowo pacjent odmówił inwazyjnej angiografii, jednak podczas obserwacji jego stan gwałtownie się pogorszył z wystąpieniem ostrego obrzęku płuc, manifestującego się odkrztuszaniem różowej, pienistej plwociny. Ta zagrażająca życiu komplikacja wymagała natychmiastowej rewaskularyzacji. Po ponownej rozmowie i uzyskaniu zgody, pacjent został pilnie przewieziony do pracowni cewnikowania w celu pilnej PCI.

Co istotne, już przy przyjęciu poziom kinazy kreatynowej (CK) wynosił 2370,60 U/L, co stanowiło wyraźne podwyższenie, a następnego dnia wzrósł do 6624,80 U/L. Wartości troponiny sercowej I (cTnI) wynosiły 81,99 ng/mL, a mioglobiny (MYO) 61,81 ng/mL. Kreatynina wzrosła do 117,0 μmol/L. Pacjent otrzymał długoterminową receptę na aspirynę 100 mg raz dziennie doustnie, ticagrelor 90 mg dwa razy dziennie doustnie, atorwastatynę 40 mg raz dziennie doustnie, ezetymib 10 mg raz dziennie doustnie oraz pantoprazol w iniekcji dla ochrony żołądka. Dodatkowo podawano remifentanyl do analgezji, midazolam do sedacji, norepinefrynę do podniesienia ciśnienia krwi, dopaminę do stymulacji serca i furosemid do diurezy.

Trzeciego dnia hospitalizacji pacjent rozwinął gorączkę i różowy, mętny mocz sugerujący mioglobinurię. Poziom CK nie został zbadany, ale cTnI przekraczał 50 ng/mL, a MYO wynosił 34,3 ng/mL. Kreatynina utrzymywała się na poziomie 115,0 μmol/L. Z powodu podejrzenia zachłystowego zapalenia płuc, wdrożono długoterminowe podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Kolejnego dnia poziom CK wynosił 2035,80 U/L, cTnI przekraczał 100 ng/mL, MYO wzrósł do 167,88 ng/mL, a kreatynina do 124,0 μmol/L. Markery funkcji wątroby również były podwyższone w porównaniu z wcześniejszymi poziomami.

W kolejnych dniach obserwowano dramatyczny wzrost poziomu CK, kreatyniny i aminotransferazy asparaginianowej, które 13 marca osiągnęły szczytowe wartości (CK 29 125 U/L – około 171-krotność górnej granicy normy, kreatynina 744 μmol/L i AST 701,7 U/L). 10 marca poziom mioglobiny przekroczył 1200 ng/mL, przewyższając górną granicę referencyjną, i pacjent rozwinął anurię. Rozpoznano rabdomiolizę powikłaną ostrą niewydolnością nerek i niewydolnością serca. Natychmiast odstawiono atorwastatynę, rozpoczęto płynoterapię 5% roztworem glukozy i wdrożono ciągłą terapię nerkozastępczą.

Od 15 do 17 marca zaobserwowano niewielki spadek poziomu CK, jednak 18 marca stan pacjenta gwałtownie się pogorszył. Jego tętno spadło do 38 uderzeń na minutę, wystąpiło niedociśnienie i brak reakcji na bodźce słowne. Natychmiast wykonano zewnętrzny masaż serca. Chociaż początkowo udało się przywrócić spontaniczne krążenie, pacjent został przeniesiony do szpitala wyższego poziomu w celu dalszego leczenia. Podczas przygotowań do pozaustrojowego utlenowania krwi (ECMO) u pacjenta wystąpiło zatrzymanie krążenia. Próby resuscytacji nie przyniosły rezultatu i pacjent został uznany za klinicznie zmarłego.

Jakie są kluczowe czynniki ryzyka rabdomiolizy?

Autorzy badania zidentyfikowali kilka kluczowych czynników ryzyka, które mogły przyczynić się do wystąpienia rabdomiolizy u tego pacjenta. Rabdomioliza jest klinicznie definiowana jako poziom CK przekraczający 40-krotnie górną granicę normy (ULN), któremu towarzyszy mioglobinuria i/lub ostra niewydolność nerek. W instytucji autorów górna granica normy dla CK wynosi 170 U/L, a dla mioglobiny 58 ng/mL. Pacjent spełniał kliniczne kryteria diagnostyczne rabdomiolizy.

Pierwszym czynnikiem ryzyka był typ statyny – atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez enzym cytochromu P450 3A4, co zwiększa ryzyko uszkodzenia mięśni. Drugim czynnikiem była wysoka dawka – analizy zdarzeń niepożądanych wykazały, że w porównaniu z dawką 10 mg dziennie, ryzyko RM przy dawce 40 mg jest znacząco wyższe (OR 3,8; 95% CI, 2,3-6,6; P<0,0001), a przy dawce 80 mg jeszcze wyższe (OR 11,3; 95% CI, 6,4-20,4; P<0,0001). Dodatkowo, pochodzenie etniczne pacjenta odgrywało istotną rolę - badania farmakokinetyczne wskazują, że stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest około dwukrotnie wyższe u osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.

Badania genomowe wykazały, że powszechne warianty genu SLCO1B1 znacząco zmieniają ryzyko miopatii indukowanej statynami. Gen ten koduje polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne, który odpowiada za wątrobowy wychwyt większości statyn. Istotnym czynnikiem ryzyka był również wyjściowy poziom CK u pacjenta.

Szczególnie istotna jest interakcja między atorwastatyną a ticagrelorem, która ma klinicznie znaczącą kategorię ryzyka C według Lexicomp (monitorowanie terapii). “Badania wskazują, że ticagrelor zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę i jej metabolity: samą atorwastatynę o 36%, lakton atorwastatyny o 32%, 2-hydroksyatorwastatynę o 33% i 4-hydroksyatorwastatynę o 67%” – podkreślają badacze. Jest to klinicznie istotne, ponieważ zarówno nieaktywna forma laktonowa, jak i metabolity hydroksylowe mogą przyczyniać się do miopatii.

Dane epidemiologiczne z dużej bazy danych bezpieczeństwa leków potwierdzają to ryzyko: wśród 9489 zgłoszeń RM związanych ze statynami z 11 431 708 zgłoszeń działań niepożądanych, 2464 przypadki (26%) wystąpiły u pacjentów jednocześnie otrzymujących terapię przeciwpłytkową. W szczególności, jednoczesne stosowanie ticagreloru z atorwastatyną (ROR 1,30; 95% CI, 1,02-1,65) lub rozuwastatyną (ROR 1,90; 95% CI, 1,42-2,54) było związane ze statystycznie istotnym wzrostem zgłoszeń RM w porównaniu do stosowania samej statyny.

Jakie wyzwania niesie diagnostyka i monitorowanie pacjenta?

W opisywanym przypadku dodatkową komplikacją było jednoczesne stosowanie remifentanylu (do analgezji) i midazolamu (do sedacji), które prawdopodobnie maskowały objawy zespołu mięśniowego związanego ze statynami, takie jak ból czy osłabienie. Ta interferencja farmakodynamiczna tłumaczy brak zgłaszanych objawów miopatii statynowej mimo trwającej terapii. Ponadto, znacznie podwyższony poziom CK przy przyjęciu (6624,80 U/L) i cTnI przekraczająca 100 μg/L początkowo wspierały diagnozę ACS. Ten profil biomarkerów prawdopodobnie skłonił klinicystów do przypisania późniejszego wzrostu CK do progresji ACS, nieumyślnie opóźniając rozpoznanie prawdziwej przyczyny: rabdomiolizy indukowanej statynami.

Co więcej, zespół mięśniowy związany ze statynami zwykle rozwija się w ciągu tygodni do miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W tym przypadku pacjent przyjmował atorwastatynę tylko przez 3 dni – nietypowo krótki okres do wystąpienia objawów. Ta nietypowa oś czasu, w połączeniu z diagnostycznym nakładaniem się objawów, przyczyniła się do opóźnienia w odstawieniu statyny.

Do 10 marca stan pacjenta znacznie się pogorszył: mioglobina przekroczyła 1200 μg/L, frakcja wyrzutowa lewej komory spadła do 39%, a kreatynina wzrosła do 792 μmol/L. Ustalono diagnozę ostrej niewydolności nerek komplikującej niewydolność serca. Rozpoczęto leczenie dożylnymi płynami (5% roztwór glukozy w tempie 100 mL/h). Przy dobowej diurezie wynoszącej tylko 140 mL, wskazującej na anurię, od 11 do 18 marca przeprowadzono ciągłą terapię nerkozastępczą. Po tej interwencji poziomy CK i kreatyniny pacjenta zmniejszyły się.

Czy alternatywne strategie leczenia mogą zmniejszyć ryzyko?

Aktualne wytyczne zalecają rozpoczęcie terapii statynami o wysokiej intensywności tak wcześnie, jak to możliwe, u wszystkich pacjentów z ACS bez przeciwwskazań, niezależnie od wyjściowego poziomu cholesterolu. Jednak, jak omówiono, statyny o wysokiej mocy są związane ze znacznie zwiększonym ryzykiem miopatii i, rzadko, rabdomiolizy. Ta równowaga ryzyko-korzyść jest szczególnie pilna, biorąc pod uwagę szybko rosnącą częstość występowania ACS w Chinach. Powszechne wdrażanie tych wytycznych narazi więcej pacjentów na wysokie dawki statyn, co oznacza, że nawet niskie ryzyko bezwzględne może skutkować znaczną liczbą zdarzeń niepożądanych.

Co więcej, badania w populacjach azjatyckich z ASCVD sugerują, że statyna o umiarkowanej intensywności plus ezetymib może być skuteczniejsza niż monoterapia statyną o wysokiej intensywności, oferując lepsze osiągnięcie celu LDL-C, lepszą tolerancję i obiecujący trend w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Co lekarze mogą wynieść z niniejszego przypadku?

Dla lekarzy klinicystów płynie z tego przypadku kilka kluczowych wniosków. U pacjentów z ACS, którzy mają liczne czynniki ryzyka rabdomiolizy indukowanej statynami (np. pochodzenie wschodnioazjatyckie, jednoczesne stosowanie ticagreloru, podwyższony poziom CK), należy mieć świadomość potencjalnie zwiększonego ryzyka. “Chociaż terapia statynami o wysokiej intensywności pozostaje standardem opieki zalecanym w wytycznych, strategia wykorzystująca statynę o umiarkowanej intensywności w połączeniu z ezetymibem może być racjonalną alternatywą dla osiągnięcia celów redukcji LDL-C, potencjalnie zmniejszając ryzyko ciężkiej toksyczności mięśniowej w tej konkretnej podgrupie wysokiego ryzyka” – piszą badacze.

Ścisłe monitorowanie objawów miopatii statynowej i poziomów CK jest konieczne niezależnie od wybranego schematu. Dla pacjentów bez objawów mięśniowych lub niezdolnych do komunikacji, poziomy CK przekraczające 10-krotnie wartość wyjściową powinny skłonić do natychmiastowego przerwania stosowania statyn, aby zapobiec progresji do cięższej rabdomiolizy. Jeśli rabdomioliza już wystąpiła, należy natychmiast rozpocząć agresywną dożylną płynoterapię, monitorowanie diurezy i alkalizację moczu, aby zapobiec ostrej niewydolności nerek.

Jak często zastanawiamy się nad interakcjami lekowymi przy rutynowym wdrażaniu standardów leczenia? Ten przypadek kliniczny stanowi istotne przypomnienie, że nawet powszechnie stosowane terapie mogą nieść ze sobą poważne ryzyko u określonych grup pacjentów. W erze medycyny precyzyjnej indywidualizacja leczenia, uwzględniająca nie tylko diagnozę, ale także genetyczne, etniczne i farmakologiczne czynniki ryzyka, staje się kluczowym elementem bezpiecznej i skutecznej terapii.

Podsumowanie

Przedstawiony przypadek kliniczny opisuje śmiertelne powikłanie terapii skojarzonej ticagrelorem i wysokodawkową atorwastatyną u 57-letniego pacjenta pochodzenia azjatyckiego z ostrym zespołem wieńcowym. U chorego rozwinęła się zagrażająca życiu rabdomioliza, która doprowadziła do ostrej niewydolności nerek i zgonu. Interakcja między ticagrelorem a atorwastatyną, poprzez wpływ na cytochrom P450 3A4, znacząco zwiększa ekspozycję na statynę i jej metabolity. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego, u których stężenie atorwastatyny jest około dwukrotnie wyższe niż u osób rasy kaukaskiej. Autorzy sugerują, że w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka należy rozważyć alternatywną strategię leczenia, polegającą na stosowaniu statyny o umiarkowanej intensywności w połączeniu z ezetymibem. Konieczne jest też ścisłe monitorowanie objawów miopatii i poziomu kinazy kreatynowej, szczególnie gdy poziom CK przekracza 10-krotnie wartość wyjściową.