Badanie ASCOT: 20 lat korzyści z wczesnej terapii atorwastatyną

Jakie są podstawowe wyniki badania ASCOT?

Długoterminowa analiza badania ASCOT wykazała, że u pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy otrzymującej atorwastatynę utrzymuje się istotna redukcja ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z powodu choroby wieńcowej, pomimo upływu 20 lat od randomizacji. Badanie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) było prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym, które pierwotnie oceniało dwie różne strategie leczenia nadciśnienia tętniczego u 19 342 pacjentów. W ramienia obniżającego lipidy (LLA), 10 305 uczestników z poziomem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/L zostało przydzielonych do grupy otrzymującej atorwastatynę 10 mg lub placebo.

W obecnej analizie uwzględniono 4605 uczestników z Wielkiej Brytanii, którzy byli obserwowani przez okres do 21 lat (mediana 17 lat). Charakterystyka wyjściowa pacjentów była dobrze zbalansowana między grupami – średni wiek wynosił 64 lata, większość stanowili mężczyźni (88%), a średni poziom cholesterolu całkowitego wynosił 5,5 mmol/L. Uczestnicy mieli w wywiadzie cukrzycę (27%), udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (10%) lub inne choroby naczyniowe (22%).

Wyniki wykazały, że osoby pierwotnie przydzielone do grupy atorwastatyny miały istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego i zgonu z powodu choroby wieńcowej (HR 0,81, 95% CI 0,69-0,94, p=0,006), wszystkich zdarzeń wieńcowych (HR 0,88, 95% CI 0,80-0,98, p=0,017) oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej (HR 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,048). Nie zaobserwowano jednak istotnej redukcji w przypadku niewydolności serca, udarów mózgu, wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności ogólnej.

Czy analiza wrażliwości wpływa na interpretację leczenia statyną?

W analizach wrażliwości zbadano najpierw związek między przydziałem do atorwastatyny a placebo od początku do końca okresu LLA (3,3 lata) w populacji brytyjskiej. Wyniki wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego bez zgonu i zdarzeń wieńcowych zakończonych zgonem (HR 0,62, 95% CI 0,41-0,93, p=0,021), wszystkich zdarzeń wieńcowych (HR 0,73, 95% CI 0,56-0,97, p=0,029) oraz wszystkich zdarzeń i procedur sercowo-naczyniowych (HR 0,73, 95% CI 0,60-0,90, p=0,003). Dodatkowo oceniono wpływ atorwastatyny w porównaniu z placebo w trakcie badania na wyniki po badaniu (15 lat) wśród brytyjskiej populacji, która przeżyła badanie ASCOT. Mimo umiarkowanych redukcji, nie zaobserwowano istotnego zmniejszenia liczby wszystkich zdarzeń wieńcowych (HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, p=0,053) i śmiertelności sercowo-naczyniowej (HR 0,86, 95% CI 0,73-1,02, p=0,075).

Co istotne, u pacjentów przydzielonych do grupy atorwastatyny, średni poziom cholesterolu LDL od 6 miesięcy od momentu przydziału do końca badania ASCOT LLA był silnie związany z długoterminowymi wynikami sercowo-naczyniowymi. Każde obniżenie LDL o 1 mmol/L wiązało się z istotną redukcją ryzyka wszystkich badanych punktów końcowych, w tym zawału mięśnia sercowego i zgonu z powodu choroby wieńcowej (HR 0,69, 95% CI 0,57-0,85, p<0,001), wszystkich zdarzeń wieńcowych (HR 0,70, 95% CI 0,61-0,79, p<0,001), niewydolności serca (HR 0,68, 95% CI 0,57-0,81, p<0,001), udaru mózgu (HR 0,74, 95% CI 0,59-0,92, p=0,006) oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej (HR 0,66, 95% CI 0,55-0,81, p<0,001).

Aby zbadać potencjalną interakcję między wiekiem a badanymi wynikami, przeprowadzono analizę wrażliwości z wykorzystaniem terminu interakcji w modelu regresji Coxa. Uczestników podzielono na dwie grupy wiekowe: osoby poniżej 65 lat (n=2337) i osoby w wieku 65 lat i starsze (n=2268). Podejście to pozwoliło ocenić, czy efekty obserwowane w analizie pierwotnej były spójne w różnych kategoriach wiekowych. Po szczegółowym zbadaniu nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w wynikach między obiema grupami.

Jakie korzyści przynosi wczesna interwencja statynowa?

Interesujące jest to, że pomimo podobnych poziomów cholesterolu w obu grupach po zakończeniu badania, korzyści z pierwotnego przydziału do atorwastatyny utrzymywały się przez długi okres. Dwa lata po zakończeniu badania, około dwie trzecie uczestników z obu pierwotnych ramion badania przyjmowało atorwastatynę, a poziomy lipidów były identyczne w obu grupach. Podobnie, w podgrupie pacjentów badanych 9 lat po zakończeniu badania, poziomy cholesterolu były porównywalne między osobami pierwotnie przydzielonymi do atorwastatyny i placebo, mimo że około 70% uczestników z obu grup przyjmowało statyny. W tym czasie 72,6% osób wcześniej przydzielonych do atorwastatyny przyjmowało statynę, w porównaniu z 70,2% osób wcześniej przydzielonych do placebo.

Zjawisko to, określane jako “efekt dziedzictwa” (legacy effect), zaobserwowano również w innych badaniach dotyczących obniżania lipidów za pomocą statyn. Kilka badań dotyczących obniżania lipidów potwierdziło, że po okresie interwencji trwającym zaledwie kilka lat, mimo że oba ramiona pierwotnego badania były następnie leczone statynami, redukcje ryzyka na korzyść statyn raportowane z badania utrzymują się, choć nieco zmniejszone, przez okres do 20 lat obserwacji. Sugeruje to, że wczesna interwencja terapeutyczna może przynosić długoterminowe korzyści, które utrzymują się nawet po wyrównaniu różnic w poziomach lipidów.

Kilka hipotez próbuje wyjaśnić to zjawisko, w tym stabilizacja blaszek miażdżycowych przez statyny podczas badania, działania pozalipidowe statyn oraz efekty epigenetyczne. Jednak fakt, że podobne długoterminowe korzyści zaobserwowano również po badaniach dotyczących leków obniżających ciśnienie krwi i glukozę, sugeruje, że wyjaśnienie może być bardziej złożone. Możliwym wyjaśnieniem jest to, że osoby początkowo zrandomizowane do placebo, mimo że były narażone na statyny po badaniu, nigdy w pełni nie doganiają osób pierwotnie przydzielonych do leczenia statyną, dlatego krzywe Kaplana-Meiera nigdy się nie zbiegają.

W oryginalnym badaniu wykazano, że atorwastatyna zmniejsza częstość występowania udaru o 27%, ale nie znaleziono dowodów na długoterminowe korzyści w tym punkcie końcowym. Patofizjologia udaru jest złożona i obejmuje wiele przyczyn, z których kilka nie jest związanych z miażdżycową chorobą naczyniową. Dlatego brak wykazanej długoterminowej korzyści z leczenia statyną nie jest zaskakujący.

Wyniki tego badania dostarczają przekonujących dowodów na korzyści płynące z wczesnej interwencji w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Opóźnienie w rozpoczęciu leczenia statynami u osób zagrożonych miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową skutkuje utrzymującym się zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami, u których leczenie rozpoczęto wcześniej. Dane te wspierają wczesne wprowadzanie terapii obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym i zmniejszenia śmiertelności.

Podsumowanie

Długoterminowa analiza badania ASCOT, obejmująca okres 20 lat, wykazała utrzymującą się redukcję ryzyka zawału mięśnia sercowego i zgonu z powodu choroby wieńcowej u pacjentów pierwotnie leczonych atorwastatyną. W badaniu uczestniczyło 4605 osób z Wielkiej Brytanii, ze średnim wiekiem 64 lata. Grupa leczona atorwastatyną wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zdarzeń wieńcowych i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Każde obniżenie poziomu cholesterolu LDL o 1 mmol/L wiązało się ze znaczącą redukcją ryzyka wszystkich badanych punktów końcowych. Zaobserwowano tzw. “efekt dziedzictwa”, gdzie korzyści z wczesnego rozpoczęcia terapii statynowej utrzymywały się długoterminowo, mimo późniejszego wyrównania poziomów cholesterolu między grupami. Wyniki jednoznacznie wskazują na znaczenie wczesnej interwencji statynowej w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.