Czym jest glejak i jakie możliwości leczenia budzą nadzieję?
Glejak jest jednym z najczęstszych nowotworów mózgu, a jego najbardziej złośliwa forma – glioblastoma (GBM) – stanowi około 15% wszystkich guzów mózgu. Glioblastoma charakteryzuje się szybkim wzrostem, wysoką nawrotowością i krótkim średnim czasem przeżycia bez progresji wynoszącym 15 miesięcy, przy niskiej 5-letniej przeżywalności wynoszącej zaledwie 5,5%. Wysoka inwazyjność tego nowotworu powoduje wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego i ucisk na okoliczne struktury mózgu, prowadząc do postępujących objawów neurologicznych, takich jak niedowład połowiczy, afazja, zaburzenia widzenia czy napady padaczkowe.
Pomimo standardowego leczenia obejmującego resekcję chirurgiczną, chemioterapię i radioterapię, wskaźnik nawrotów pozostaje wysoki, a średni czas przeżycia pacjentów wynosi mniej niż rok. Jednym z głównych wyzwań w chemioterapii GBM jest obecność bariery krew-mózg (BBB), która ogranicza dostarczanie leków do miejsca guza, zmniejszając ich stężenie w obszarze docelowym, co potencjalnie przyczynia się do rozwoju oporności na leki i w konsekwencji prowadzi do niepowodzenia leczenia.
W ostatnich latach stymulacja ultradźwiękowa (US) została opracowana jako obiecująca modalność leczenia guzów mózgu w badaniach przedklinicznych. Oprócz efektu termicznego, ultradźwięki mogą generować efekty nietermiczne, takie jak kawitacja, mikrostrumieniowanie i sonoporacja, szczególnie w połączeniu ze środkami kontrastowymi (UCA), które ułatwiają tymczasowe otwarcie BBB. Badania in vitro wykazały, że sonoporacja indukowana przez US nie tylko zwiększa przepuszczalność komórkową ułatwiającą dostarczanie leków, ale także generuje wolne rodniki i reaktywne formy tlenu (ROS), prowadzące do uszkodzenia mitochondriów i apoptozy. Ponadto zwiększona produkcja ROS po ekspozycji na US skutecznie indukuje śmierć komórek glejaka C6. Co więcej, połączenie US i UCA zwiększa stężenie temozolomidu w mózgu poprzez otwarcie BBB i redukuje progresję glejaka w badaniach na zwierzętach.
Atorwastatyna (ATO), inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-CoA (HMG-CoA), jest powszechnie stosowana ze względu na swoje działanie przeciwhiperlipidemiczne oraz w profilaktyce wtórnej chorób sercowo-naczyniowych, w tym udaru niedokrwiennego i zawału mięśnia sercowego. W eksperymentach na zwierzętach wykazano, że statyny, w tym ATO, wywierają efekt przeciwglejowy poprzez hamowanie proliferacji komórek glejaka, migracji i progresji cyklu komórkowego, a także poprzez indukcję apoptozy. “Statyny wywierają te efekty poprzez blokowanie szlaku mewalonowego, a tym samym modulację szlaków sygnałowych, takich jak Ras/Raf/ERK, PI3K/AKT i NF-κB, które są zaangażowane w autofagię i przerzuty” – piszą autorzy badania. Ponadto wykazano, że ATO wzmacnia przeciwnowotworowe działanie temozolomidu poprzez mechanizmy związane z Ras i ERK, hamując wzrost guza. Badania kliniczne ujawniły dodatkowo, że statyny mogą poprawiać długoterminowe przeżycie u pacjentów z GBM i zmniejszać częstość występowania guzów mózgu.
Szlak sygnałowy AKT/PI3K/mTOR oraz generowanie ROS odgrywają kluczowe role w patofizjologii i oporności terapeutycznej GBM. Hiperaktywacja szlaku PI3K/AKT/mTOR jest jedną z najczęściej obserwowanych nieprawidłowości molekularnych w GBM, w dużej mierze z powodu mutacji lub utraty supresora nowotworowego PTEN, który negatywnie reguluje tę kaskadę sygnałową. Ukierunkowanie na równowagę redoks w komórkach GBM, na przykład poprzez hamowanie systemów antyoksydacyjnych, takich jak szlaki glutationowe lub tioredoksynowe, lub poprzez zwiększanie produkcji ROS, może uwrażliwiać guzy na terapię. Badanie in vitro wykazało, że indukowanie generowania ROS w komórkach GBM następnie hamuje aktywność szlaku AKT/mTOR, co może prowadzić do indukcji zarówno apoptozy, jak i autofagii. Co istotne, hamowanie ROS osłabiało te efekty, potwierdzając, że ROS działa na początku tej osi regulacyjnej.
Jak przeprowadzono badania laboratoryjne i jakie uzyskano wyniki?
Jednak nadal nie jest jasne, czy generowanie ROS i śmierć komórkowa indukowana przez US i ATO mogą wywoływać synergistyczny efekt przeciwglejowy. Dlatego celem niniejszego badania było zbadanie potencjału terapeutycznego połączenia ATO ze stymulacją US oraz wyjaśnienie mechanizmu zaangażowanego w supresję komórek glejaka.
W badaniu wykorzystano model in vitro – komórki glejaka szczura C6, które hodowano w pożywce DMEM z wysoką zawartością glukozy, uzupełnionej 10% FBS. Komórki trypsynizowano po osiągnięciu 70-80% konfluencji i wysiewano na płytki 24- i 96-dołkowe. ATO rozcieńczano w DMSO, aby uzyskać różne stężenia (1-10 µM) i określić optymalny efekt przeciwnowotworowy. W badaniu pilotażowym określono optymalne stężenie ATO na podstawie żywotności i morfologii komórek, dążąc do około 70% żywotności bez zauważalnej śmierci komórkowej. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie żywotności przy stężeniach >5 µM, któremu towarzyszyły wyraźne morfologiczne oznaki śmierci komórkowej. W konsekwencji zakres stężeń ATO zawężono do 1-5 µM i wykazano, że 2-3 µM ATO zapewniało optymalną równowagę, utrzymując żywotność komórek bez wywoływania widocznych uszkodzeń morfologicznych.
Do stymulacji wykorzystano urządzenie ultradźwiękowe z płaskim przetwornikiem piezoelektrycznym. Parametry US ustawiono jako 1 MHz, 0-3 W/cm², 5-20% cyklu pracy i 2-minutową stymulację. Najlepszą intensywność ultradźwięków (wysokiej intensywności US: 1 MHz, 1,5 W/cm², cykl pracy 5%, 2-minutowa stymulacja w temperaturze pokojowej; lub niskiej intensywności US: 1 MHz, 0,2 W/cm², cykl pracy 20%, 2-minutowa stymulacja w temperaturze pokojowej) zastosowano w kolejnych eksperymentach. Ustawienia stymulacji US były podobne do tych z poprzedniego badania autorów (częstotliwość 1 MHz i intensywność 0-0,8 W/cm²) w celu ułatwienia efektów nietermicznych, takich jak kawitacja. Sonazoid™ zastosowano w połączeniu z US w celu wywołania efektów nietermicznych, w tym kawitacji akustycznej i mikrostrumieniowania komórek nowotworowych.
Przeżywalność komórek C6 po leczeniu przeciwglejowym mierzono za pomocą testu żywotności komórek AlamarBlue™. Do wykrywania wewnątrzkomórkowej akumulacji nadtlenku wodoru (H₂O₂), a tym samym poziomów ROS, przygotowano 10 mM roztwór podstawowy 2′,7′-dichlorodihydrofluoresceiny dioctanu (DCFDA). Poziomy ATP mierzono za pomocą zestawu Luminescent ATP Detection Assay Kit. ATP odgrywa kluczową rolę w metabolizmie komórkowym i może być używany do określenia funkcji mitochondrialnej, a także zakresu uszkodzenia lub śmierci komórki. Migrację komórek C6 oceniano za pomocą testu zamykania szczeliny. Analizę Western blot przeprowadzono w celu wykrycia poziomów ekspresji białek w szlaku AKT/mTOR, który jest związany z apoptozą.
Wyniki badania wykazały, że po 24 godzinach leczenia ATO, żywotność komórek C6 była oceniana za pomocą testu AlamarBlue. Przeżywalność komórek w grupach traktowanych 1, 5 i 10 µM ATO była znacząco niższa w porównaniu z grupą nieleczoną, przy czym redukcja stawała się bardziej wyraźna wraz ze wzrostem stężenia ATO (P=0,0095 dla 1 µM i P<0,0001 dla zarówno 5, jak i 10 µM). Podobnie, przeżywalność komórek stopniowo zmniejszała się wraz ze wzrostem stężeń ATO (1, 2, 2,5, 3 i 5 µM) w porównaniu z grupą nieleczoną. Chociaż leczenie 1 µM ATO nie wykazało znaczącej różnicy (P=0,3478), znaczące redukcje zaobserwowano przy 2 µM i wyższych stężeniach (P=0,005 przy 2 µM; P=0,0008 przy 2,5 µM; P=0,0006 przy 3 µM; i P<0,0001 przy 5 µM). Zaobserwowano znaczne zmniejszenie żywotności komórek dla stężeń ≥2 µM (około 90% żywotności komórek), a morfologia komórek wykazywała zauważalną śmierć komórkową, gdy stężenie ATO przekraczało 2 µM.
Po 24 godzinach leczenia ATO, DCFDA użyto do wykrycia wewnątrzkomórkowych poziomów ROS. Zaobserwowano znaczący wzrost produkcji ROS w odpowiedzi na ATO w stężeniach ≥2 µM; w porównaniu z grupą nieleczoną, poziomy ROS były znacząco podwyższone przy 2 µM (P=0,0066) i stopniowo wzrastały przy 2,5, 3 i 5 µM (wszystkie P<0,0001), co wskazywało na zależne od dawki zwiększenie generowania ROS. Komórki C6 były wstępnie traktowane ATO przez 24 godziny, a następnie traktowane DCFDA przez 30 minut. Gdy komórki C6 były traktowane ATO przez 1 godzinę, występowała tendencja wzrostowa w produkcji ROS wraz ze wzrostem stężenia ATO.
Komórki glejaka C6 otrzymały stymulację US, a przeżywalność komórek mierzono po 1 godzinie. Wskaźnik przeżycia komórek C6 traktowanych różnymi intensywnościami US (0, 1, 1,5, 2, 2,5 i 3 W/cm²) nie był hamowany w porównaniu z grupą kontrolną. Morfologia komórek nie zmieniła się po stymulacji US pomimo stosowania różnych intensywności. Warunki termiczne były również monitorowane podczas ekspozycji na różne intensywności US i nie zaobserwowano znaczącego wzrostu temperatury. Co istotne, nie zaobserwowano znaczącej zmiany w produkcji ROS, gdy intensywność stymulacji US wzrastała.
Po wstępnym leczeniu ATO przez 24 godziny, komórki C6 poddano stymulacji US. Wyniki barwienia AlamarBlue wykazały, że wraz ze wzrostem stężenia ATO, żywotność komórek była hamowana; żywotność komórek była znacząco niższa w grupach 2 i 3 µM ATO bez US w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną (P=0,002 i P<0,0001, odpowiednio). Podobny wzorzec zaobserwowano, gdy zastosowano US o wysokiej intensywności, z dalszym zmniejszeniem żywotności komórek w odpowiedzi na 2 i 3 µM ATO w porównaniu z grupą kontrolną (P=0,0002 i P<0,0001, odpowiednio). Jak pokazano, hamowanie żywotności komórek było jeszcze bardziej wyraźne niż w grupie kontrolnej, zarówno bez, jak i z ekspozycją na US o niskiej intensywności, ze znacząco niższą żywotnością w grupach traktowanych 2 i 3 µM ATO w porównaniu z grupą kontrolną (wszystkie P<0,0001). Jednak stymulacja US, czy to w warunkach wysokiej intensywności (1,5 W/cm², cykl pracy 5%) czy niskiej intensywności (0,2 W/cm², cykl pracy 20%), nie miała synergistycznego wpływu na żywotność komórek, gdy była stosowana w połączeniu z ATO. Nie zaobserwowano istotnych różnic w żywotności komórek między komórkami traktowanymi ATO i US w porównaniu z tymi traktowanymi samym ATO w stężeniach 1, 2 i 3 µM.
Podobnie, wyniki wskazywały, że wraz ze wzrostem stężenia ATO, wewnątrzkomórkowe poziomy ROS znacząco wzrastały. Poziomy ROS były znacząco wyższe w grupach 2 i 3 µM ATO w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną, zarówno bez US (P=0,0012 i P<0,0001, odpowiednio), jak i z US (P=0,0005 i P<0,0001, odpowiednio). Jednak stymulacja nawet przy wysokiej intensywności US (1,5 W/cm², cykl pracy 5%) nie miała synergistycznego wpływu na generowanie ROS, gdy była stosowana w połączeniu z ATO.
Poziomy ATP były znacząco zmniejszone w odpowiedzi na terapię kombinowaną w porównaniu z grupą kontrolną negatywną lub grupami US (P=0,0001; P=0,0003). Poziomy ATP były znacząco niższe w grupie traktowanej ATO w porównaniu z grupą kontrolną (P=0,0008) i były jeszcze bardziej zmniejszone w grupie ATO + US w porównaniu z grupą kontrolną (P=0,0001). W porównaniu z grupą US, zarówno grupa tylko ATO (P=0,0014), jak i grupa ATO + US (P=0,0003) również wykazywały znacząco niższe poziomy ATP, co wskazywało, że leczenie ATO, z lub bez US, prowadziło do znacznego wyczerpania ATP. Nie było istotnej różnicy między grupami ATO lub ATO + US, co wskazuje, że stymulacja US nie zmniejszała poziomów ATP. Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, grupa kontrolna pozytywna wykazywała osłabione poziomy ATP po leczeniu H₂O₂.
Zdolność migracyjna komórek C6 była oceniana za pomocą testu zamykania szczeliny. W porównaniu z grupą kontrolną, migracja komórek wykazywała tendencję spadkową w odpowiedzi zarówno na ATO, jak i ATO + US przez 18 godzin, ale nie była ona istotna. Migracja komórek nie była wpływana przez stymulację US w porównaniu z grupą kontrolną negatywną. Ponadto nie zaobserwowano istotnych różnic w migracji między grupą ATO + US a grupą tylko ATO przy stężeniach 1, 2 i 3 µM, co wskazuje, że stymulacja US nie wpływała na migrację komórek nowotworowych, gdy była łączona z ATO.
Analizę Western blot przeprowadzono w celu wykrycia poziomów ekspresji białek w szlaku AKT/mTOR, który jest związany z apoptozą. Zarówno ATO, jak i terapia kombinowana obniżały fosforylację AKT w komórkach C6, co wskazywało na zmniejszoną aktywację AKT. Co istotne, poziomy fosforylacji były znacząco niższe w grupie ATO + US i grupie tylko ATO w porównaniu z grupą kontrolną (P=0,0094 i P=0,0221, odpowiednio), podczas gdy grupa tylko US nie wykazywała istotnej różnicy w porównaniu z grupą kontrolną (P=0,2458). Ponadto nie było istotnej różnicy między terapią kombinowaną a grupami tylko ATO (P=0,915), co sugerowało, że US nie zwiększało dodatkowo hamowania AKT. Kaskada sygnałowa downstream wykazywała tendencję spadkową w aktywności mTOR w grupie terapii kombinowanej, chociaż różnica nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą kontrolną. “Nasze wyniki wskazują, że ATO i terapia kombinowana były związane ze szlakiem AKT” – podkreślają badacze.
Czy badania laboratoryjne przekładają się na nowe strategie leczenia glejaka?
Czy wyniki te mogą wpłynąć na przyszłe strategie leczenia glejaka? Mimo że w badaniu nie wykazano dodatkowej korzyści z US w leczeniu komórek glejaka, ultradźwięki pozostają obiecującą strategią terapeutyczną w leczeniu glejaka ze względu na swoje komplementarne mechanizmy działania. US wyłonił się jako potencjalne narzędzie w leczeniu nowotworów ze względu na zdolność do przenikania tkanek i skupiania energii na określonych obszarach. W szczególności US o niskiej intensywności jest stosowany w terapii sonodynamicznej (SDT) do aktywacji środków uwrażliwiających i generowania efektów cytotoksycznych. Wcześniejsze badania wykazały, że SDT, w połączeniu z sonosensybilizatorami, takimi jak eter monometylowy hematoporfiryny, wzmacnia efekt terapeutyczny na komórki glejaka C6 poprzez indukcję stresu oksydacyjnego, zakłócenie funkcji mitochondrialnej i aktywację szlaków apoptozy.
Inną godną uwagi zaletą US w terapii nowotworowej jest zdolność do zwiększania przepuszczalności BBB poprzez przejściowe zakłócenie, co pozwala na lepsze dostarczanie środków terapeutycznych do mózgu. Dodatkowo, skoncentrowany US o wysokiej intensywności oferuje inną drogę terapeutyczną poprzez ablację termiczną. To nieinwazyjne podejście indukuje lokalne ogrzewanie, które prowadzi do apoptozy w komórkach nowotworowych. Wzrost temperatury może przekraczać 60°C, co prowadzi do denaturacji białek i nekrozy komórkowej. Niemniej jednak, obecne badanie nie wykazało skutecznego hamowania przeżywalności guza ani indukcji ROS w komórkach glejaka C6, nawet przy podaniu mikropęcherzyków; można przypuszczać, że ten brak efektu wynika z różnic między warunkami eksperymentalnymi in vitro a warunkami in vivo lub klinicznymi.
Badanie ujawniło skuteczność niskich dawek ATO w hamowaniu przeżywalności guza poprzez generowanie ROS. ATO, jako członek rodziny statyn, jest szeroko znany ze swoich właściwości obniżających poziom lipidów poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA. Jednak poza korzyściami sercowo-naczyniowymi, ATO wykazał potencjalne działanie przeciwnowotworowe, szczególnie w leczeniu glejaka poprzez modulację proliferacji guza, migracji, apoptozy i angiogenezy, wskazując, że może być obiecującym kandydatem do adjuwantowej terapii nowotworowej. ATO udokumentowano jako interferujący ze szlakiem mewalonowym i hamujący prenylację białek, takich jak Ras, Rac1 i Rho, które odgrywają kluczowe role we wzroście guza, migracji i apoptozie. Ponadto wykazano, że ATO hamuje migrację i inwazję komórek glejaka, procesy, które są kluczowe dla agresywnej natury GBM.
W porównaniu z tymi wcześniejszymi badaniami, zastosowanie US o stosunkowo wysokiej częstotliwości (1 MHz) i niższych stężeniach ATO (≤5 µM) w komórkach glejaka w obecnym badaniu nie przyniosło efektu synergistycznego. US zazwyczaj działa poprzez zwiększanie przepuszczalności BBB dla dostarczania chemioterapii lub promowanie lokalnego ogrzewania, co może nie synergizować ze szlakami biochemicznymi docelowymi dla statyn. Zgodnie z obecnymi wynikami, komórki glejaka C6 mają progową odpowiedź na ATO, która nie jest dalej poprawiana przez dodatkowe leczenie fizyczne, takie jak US, co wskazuje, że szlaki komórkowe aktywowane przez ATO były już maksymalnie zaangażowane przy dawkach terapeutycznych.
ATO, znany przede wszystkim ze swoich efektów obniżających cholesterol, został wyróżniony jako potencjalny środek przeciwnowotworowy, szczególnie przeciwko glejakowi, takiemu jak komórki glejaka C6. Komórki glejaka wykazują unikalną zależność od cholesterolu, który jest kluczowy dla ich szybkiej proliferacji, polegając na zewnętrznych źródłach cholesterolu ze względu na ich zmienione profile metaboliczne. Blokując reduktazę HMG-CoA, ATO zmniejsza syntezę cholesterolu w komórkach glejaka, co prowadzi do osłabienia integralności błon i zmniejszonych zdolności sygnalizacji komórkowej, a ostatecznie hamuje wzrost guza. ATO może zwiększać wypływ cholesterolu z komórek glejaka poprzez aktywację receptorów wątrobowych X do regulacji genów (takich jak transportery steroli ABC ABCG5 i ABCG8) zaangażowanych w transport i metabolizm cholesterolu, co promuje usuwanie nadmiaru cholesterolu z komórek i potencjalnie prowadzi do zmniejszonej agresywności guza.
Przeciwnowotworowe efekty ATO są mediowane przez kilka kluczowych szlaków sygnałowych, w tym szlaki PI3K/AKT, MEK/ERK, mTOR i NF-κB. Szlak sygnałowy PI3K/AKT jest kluczowy dla przeżycia i proliferacji komórek. W licznych typach nowotworów, w tym glejakach, ten szlak jest często hiperaktywowany z powodu mutacji w regulatorach upstream. Wykazano, że ATO hamuje ten szlak poprzez zmniejszenie fosforylacji AKT lub zakłócenie interakcji między Ras i PI3K. To hamowanie promuje apoptozę w komórkach glejaka C6, ponieważ niższa aktywność AKT jest związana ze zwiększoną śmiercią komórkową i zmniejszoną proliferacją.
W odniesieniu do modulacji szlaków MEK/ERK i Ras/Raf/ERK, wykazano, że ATO hamuje fosforylację ERK, która jest niezbędna do aktywacji downstream celów zaangażowanych w proliferację i różnicowanie komórek. Blokując ten szlak, ATO zmniejsza ekspresję czynników proangiogennych, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów, które są często podwyższone w guzach. W odniesieniu do hamowania sygnalizacji mTOR, donoszono, że ATO hamuje sygnalizację mTOR pośrednio poprzez swoje efekty na szlak PI3K/AKT. Gdy AKT jest hamowany przez ATO, sygnalizacja downstream mTOR jest również tłumiona, co prowadzi do zmniejszonej syntezy białek i proliferacji komórek nowotworowych, a także zwiększonej wrażliwości na środki chemioterapeutyczne dla zwiększenia ogólnej skuteczności terapeutycznej.
Jakie wyzwania stoją przed zastosowaniem ATO w klinicznym leczeniu glejaka? Obecne badania in vitro napotykają na kilka ograniczeń, które mogą wpływać na wiarygodność i stosowalność wyników. Po pierwsze, linia komórkowa C6 glejaka, pochodząca z guzów mózgu szczura, może nie w pełni replikować zachowanie biologiczne, heterogenność genetyczną lub oporność na leczenie powszechnie obserwowane w ludzkim GBM. Ich charakterystyka wzrostu, odpowiedź na leczenie, onkogenne szlaki sygnałowe i profile genetyczne mogą znacząco różnić się od tych w ludzkich komórkach glejaka. Ponadto modele in vitro nie posiadają złożonego mikrośrodowiska guza obecnego w rzeczywistych guzach mózgu, takiego jak dynamiczne interakcje z komórkami immunologicznymi, stromalnymi i śródbłonkowymi, strukturami naczyniowymi i macierzą pozakomórkową.
Po drugie, stężenia ATO lub parametry US stosowane in vitro mogą nie odzwierciedlać klinicznie istotnych dawek. Wysokie stężenia, które skutecznie hamują proliferację komórek C6 w hodowli, mogą nie być osiągalne lub bezpieczne in vivo. Ekstrapolacja relacji dawka-odpowiedź do warunków in vitro jest wyzwaniem. Wreszcie, powszechne oceny, takie jak testy żywotności komórek, mogą nie zapewniać kompleksowego widoku efektów leczenia. Nie uwzględniają one subtelniejszych zmian, takich jak zmiany w metabolizmie komórkowym lub szlakach apoptozy, które mogą występować bez znaczących zmian w liczbie komórek. Te ograniczenia podkreślają potrzebę ostrożnej interpretacji wyników z obecnych badań nad glejakiem i podkreślają znaczenie walidacji wyników poprzez komplementarne eksperymenty in vivo.
W obecnym badaniu ATO wykazał godne uwagi efekty przeciwnowotworowe na komórkach glejaka poprzez różne mechanizmy, głównie skoncentrowane wokół modulacji kluczowych szlaków sygnałowych zaangażowanych we wzrost i przeżycie guza. Jego zdolność do zwiększania skuteczności strategii terapeutycznych pozycjonuje ATO jako potencjalnego kandydata do terapii adjuwantowej w leczeniu glejaka. Dalsze badania kliniczne są uzasadnione, aby w pełni wyjaśnić potencjalne korzyści ATO w tym kontekście.
Podsumowując, leczenie komórek glejaka za pomocą ATO hamowało ich przeżywalność poprzez zwiększenie poziomów ROS i aktywację szlaku AKT/mTOR komórek nowotworowych. Jednak nie zaobserwowano efektu synergistycznego przy łączeniu ATO ze stymulacją US. Wyniki te wskazują, że ATO może być obiecującym potencjalnym środkiem terapeutycznym w leczeniu glejaka.
Podsumowanie
Badanie koncentrowało się na analizie skuteczności atorwastatyny (ATO) oraz jej potencjalnego połączenia z ultradźwiękami (US) w leczeniu glejaka – jednego z najczęstszych i najbardziej agresywnych nowotworów mózgu. Wykazano, że ATO w niskich dawkach skutecznie hamuje przeżywalność komórek nowotworowych poprzez generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) i modulację szlaku AKT/mTOR. Choć nie zaobserwowano efektu synergistycznego przy połączeniu ATO z ultradźwiękami, badanie potwierdziło potencjał terapeutyczny atorwastatyny w leczeniu glejaka. ATO wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie szlaku mewalonowego, wpływając na proliferację komórek, migrację i apoptozę. Badania wskazują na możliwość wykorzystania ATO jako środka wspomagającego w terapii przeciwnowotworowej, jednak konieczne są dalsze badania kliniczne potwierdzające jego skuteczność w warunkach in vivo.
