Atorwastatyna w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Czy atorwastatyna wspiera leczenie łagodnego do umiarkowanego UC?

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dołączenia atorwastatyny do standardowej terapii 5-ASA u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC). Badanie przeprowadzono na grupie 54 pacjentów z endoskopowo potwierdzonym UC, których losowo przydzielono do dwóch grup: kontrolnej (5-ASA 1 g trzy razy dziennie + placebo) oraz eksperymentalnej (5-ASA w tej samej dawce + atorwastatyna 80 mg raz dziennie) przez okres 6 miesięcy.

Badana populacja składała się z dorosłych pacjentów (≥18 lat) obu płci z łagodnym do umiarkowanego UC. Włączono zarówno pacjentów rozpoczynających leczenie 5-ASA po raz pierwszy, jak i tych, którzy już wcześniej otrzymywali ten lek. Wykluczono osoby z ciężką postacią UC, leczone kortykosteroidami systemowymi lub miejscowymi, lekami immunosupresyjnymi, a także pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, hipercholesterolemią, chorobami mięśniowo-szkieletowymi, rakiem jelita grubego oraz kobiety w ciąży.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw patogenezy UC i działania atorwastatyny?

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego charakteryzuje się przewlekłym, idiopatycznym zapaleniem błony śluzowej okrężnicy, rozpoczynającym się w odbytnicy i postępującym proksymalnie. Patogeneza choroby wiąże się z dysregulacją układu immunologicznego wywołaną przez antygeny jelitowe u osób z genetyczną predyspozycją. Dysfunkcja bariery nabłonka okrężnicy umożliwia zwiększoną penetrację antygenów, co stymuluje nieprawidłową aktywację wrodzonych i adaptacyjnych szlaków immunologicznych. Prowadzi to do nadmiernej produkcji mediatorów prozapalnych, takich jak interleukina (IL)-1β, czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), IL-6 i IL-18. Szczególnie IL-18 odgrywa istotną rolę w nasilaniu zapalenia błony śluzowej poprzez aktywację szlaków Th1 i Th17.

Atorwastatyna, inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), jest powszechnie stosowana w leczeniu hiperlipidemii i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Poza działaniem obniżającym poziom lipidów, wykazuje różnorodne efekty, takie jak poprawa funkcji śródbłonka, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i regulacja procesów zapalnych. Liczne badania na zwierzętach wykazały, że statyny wywierają działanie przeciwzapalne i ochronne dla błony śluzowej w eksperymentalnych modelach zapalenia okrężnicy. Mechanistycznie, efekty te są zapośredniczone przez hamowanie aktywacji NF-κB, supresję markerów zapalnych, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i poprawę funkcji śródbłonka.

Czy wyniki badania uzasadniają stosowanie atorwastatyny w terapii UC?

W trakcie badania, w grupie kontrolnej dwóch uczestników przerwało udział z powodu zaostrzenia choroby, a w grupie atorwastatyny trzech wycofało się z powodu słabej adherencji do leczenia. Aby zachować integralność randomizacji i zminimalizować błąd, analiza została przeprowadzona zgodnie z zasadą intention-to-treat (ITT), stosując metodę przenoszenia obserwacji wyjściowej (BOCF) do uzupełnienia brakujących danych.

Analiza wyników wykazała, że w obu grupach nastąpiła poprawa w zakresie aktywności choroby mierzonej za pomocą zmodyfikowanego wskaźnika SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index), jednak w grupie otrzymującej atorwastatynę odnotowano istotnie większą redukcję całkowitego wyniku SCCAI (z mediany 9 do 5) w porównaniu z grupą kontrolną (z mediany 11 do 7; p=0,0005). Szczegółowa analiza podskal SCCAI wykazała, że w grupie atorwastatyny nastąpiła znacząca poprawa w częstości wypróżnień w ciągu dnia (p=0,0017), częstości wypróżnień w nocy (p=0,001), pilności defekacji (p=0,003), obecności krwi w stolcu (p=0,008) i ogólnego samopoczucia (p=0,004).

Odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku SCCAI o ≥2 punkty) osiągnięto u 66,6% pacjentów w grupie atorwastatyny w porównaniu do 44% w grupie placebo (p=0,02). Wskaźniki remisji były również wyższe w grupie atorwastatyny (33,3% vs 14,8%), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,115).

W zakresie jakości życia związanej z chorobą, mierzonej kwestionariuszem IBDQ-32, pacjenci leczeni atorwastatyną wykazali istotnie większą poprawę w domenach systemowej (p=0,001), trawiennej (p=0,013), emocjonalnej (p=0,015) oraz w całkowitym wyniku IBDQ (p=0,003) w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie zaobserwowano istotnych różnic jedynie w domenie społecznej. Całkowity wynik IBDQ-32 wzrósł z 93,89 ± 19,89 do 141,9 ± 27,88 (p<0,0001) w grupie atorwastatyny, podczas gdy w grupie kontrolnej wzrost był mniejszy - z 88,78 ± 16,94 do 118,5 ± 27,95 (p<0,0001).

Jakie wnioski wypływają z analizy statystycznej przeprowadzonych wyników?

Markery zapalne również uległy znaczącej redukcji w obu grupach, jednak w grupie atorwastatyny odnotowano istotnie niższe poziomy IL-18 (p=0,026), CRP (p=0,027) i OB (p=0,03) po leczeniu w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie atorwastatyny poziom IL-18 zmniejszył się z mediany 183,4 (154,9-213,2) pg/mL do 86,12 (69,4-145,8) pg/mL (p<0,0001), CRP z 41 (16-62,3) mg/dL do 16 (10-22,5) mg/dL (p=0,0002), a OB z 23 (19-26) mm/h do 8 (6-13) mm/h (p<0,0001).

Analiza korelacji Spearmana wykazała istotne zależności między poprawą jakości życia (wynik IBDQ-32) a redukcją markerów zapalnych oraz zmniejszeniem aktywności choroby. Całkowity wynik IBDQ-32 wykazał znaczące negatywne korelacje z SCCAI (r = -0,498, p = 0,0001), OB (r = -0,549, p = 0,0001), CRP (r = -0,356, p = 0,008) i IL-18 (r = -0,548, p = 0,0001), co wskazuje, że wyższe wyniki jakości życia były związane z niższą aktywnością choroby i niższymi markerami zapalnymi.

Wielowymiarowa analiza statystyczna (rank-ANCOVA) z uwzględnieniem czynników takich jak wiek, płeć i czas trwania choroby potwierdziła, że leczenie atorwastatyną było niezależnie związane z lepszymi wynikami w zakresie SCCAI (β = -1,25, 95% CI -2,28 do -0,22, p = 0,018), markerów zapalnych (OB: p = 0,031, IL-18: p = 0,013, CRP: p = 0,034) i jakości życia. Analiza wieloczynnikowa (rank-MANOVA) potwierdziła statystycznie istotny ogólny efekt leczenia na połączone domeny jakości życia (Wilks’ λ, p = 0,004).

Czy zastosowanie atorwastatyny wiąże się z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa?

Częstość działań niepożądanych była niska i porównywalna w obu grupach. W grupie atorwastatyny zgłaszane działania niepożądane obejmowały wymioty u 4 pacjentów (14,81%), nudności u 6 pacjentów (22,22%), osłabienie mięśni u 7 pacjentów (25,9%), zawroty głowy u 5 pacjentów (18,51%) i ból głowy u 5 pacjentów (18,51%). W grupie kontrolnej podobne działania niepożądane wystąpiły z porównywalną częstością, a żadna z różnic nie osiągnęła istotności statystycznej.

Jak atorwastatyna wpisuje się w aktualne standardy leczenia UC?

Wyniki badania wskazują, że dodanie atorwastatyny w dawce 80 mg dziennie do standardowej terapii 5-ASA u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC może przynieść istotne korzyści kliniczne, poprawiając zarówno objawy choroby, jak i jakość życia pacjentów. Mechanizm działania prawdopodobnie obejmuje wielokierunkowe działanie przeciwzapalne atorwastatyny, w tym hamowanie aktywacji inflamasomu NLRP3, supresję dojrzewania IL-18 zależnego od kaspazy-1 oraz blokadę sygnalizacji NF-κB.

Wcześniejsze badania obserwacyjne sugerowały, że stosowanie statyn w IBD koreluje ze zmniejszeniem częstości zaostrzeń choroby, mniejszą liczbą hospitalizacji i lepszymi wynikami zgłaszanymi przez pacjentów. Chociaż dane z randomizowanych badań kontrolowanych pozostają ograniczone, mniejsze badania pilotażowe wskazywały, że statyny dodane do standardowej terapii mogą zwiększać wskaźniki remisji i poprawiać jakość życia.

Jakie ograniczenia badania należy wziąć pod uwagę przy planowaniu dalszych analiz?

Warto podkreślić, że w porównaniu do kosztownych leków biologicznych (takich jak infliksymab, adalimumab, wedolizumab), które wykazują wysoką skuteczność w indukowaniu remisji i gojeniu błony śluzowej w umiarkowanym do ciężkiego UC, atorwastatyna jest tania, podawana doustnie i szeroko dostępna. Wyniki tego badania sugerują, że atorwastatyna mogłaby stanowić niskokosztową strategię wspomagającą, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów lub dla pacjentów, u których leczenie biologiczne nie jest możliwe.

Ograniczeniami badania są stosunkowo mała próba, przeprowadzenie w jednym ośrodku oraz brak oceny endoskopowej i histologicznej. Ze względu na brak standaryzowanych wcześniejszych oszacowań dla SCCAI w poprzednich badaniach, ograniczona była możliwość wykonania dokładniejszego obliczenia wielkości próby. Badanie to było zatem badaniem pilotażowym mającym na celu wygenerowanie tych oszacowań. Przeprowadzona post hoc analiza mocy (wrażliwości) przy użyciu obserwowanej korelacji dwuseryjnej dla SCCAI sugeruje, że badanie miało rozsądną zdolność do wykrywania efektów o takiej wielkości.

Potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania z dłuższym okresem obserwacji, uwzględniające endoskopowe i histologiczne punkty końcowe, aby potwierdzić te wyniki i zoptymalizować strategię dawkowania. Zaleca się również przeprowadzenie badań klinicznych z grupą leczoną wyłącznie atorwastatyną w celu zbadania synergistycznego efektu między 5-ASA a atorwastatyną.

Podsumowanie

Badanie kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą oceniało skuteczność i bezpieczeństwo dodania atorwastatyny do standardowej terapii 5-ASA u 54 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Przez sześć miesięcy grupa eksperymentalna otrzymywała atorwastatynę w dawce 80 mg dziennie wraz z 5-ASA, podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała placebo z 5-ASA. Wyniki wykazały istotnie większą redukcję aktywności choroby w grupie atorwastatyny, mierzoną za pomocą wskaźnika SCCAI, z poprawą w zakresie częstości wypróżnień, pilności defekacji, obecności krwi w stolcu i ogólnego samopoczucia. Odpowiedź kliniczną osiągnęło 66,6% pacjentów w grupie atorwastatyny w porównaniu do 44% w grupie placebo. Jakość życia mierzona kwestionariuszem IBDQ-32 uległa znaczącej poprawie w domenach systemowej, trawiennej i emocjonalnej u pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Markery zapalne, w tym interleukina-18, białko C-reaktywne i odczyn Biernackiego, uległy istotnie większej redukcji w grupie atorwastatyny. Mechanizm działania obejmuje wielokierunkowe efekty przeciwzapalne, w tym hamowanie aktywacji inflamasomu NLRP3 i blokadę szlaku NF-κB. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, z porównywalną częstością działań niepożądanych w obu grupach. Atorwastatyna jako tania, doustna i szeroko dostępna opcja terapeutyczna może stanowić niskokosztową strategię wspomagającą w leczeniu UC, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów. Ograniczenia badania obejmują małą próbę, przeprowadzenie w jednym ośrodku oraz brak oceny endoskopowej i histologicznej, co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia większych, wieloośrodkowych badań z dłuższym okresem obserwacji.