Atorwastatyna w leczeniu urazu rdzenia kręgowego – nowe perspektywy

Czy opóźnione leczenie SCI zmienia perspektywę terapii?

Przeprowadzone badanie eksperymentalne na modelu zwierzęcym wykazało, że opóźnione podawanie atorwastatyny poprawia funkcje sensoromotoryczne po urazie rdzenia kręgowego. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, w których atorwastatyna była podawana w ciągu pierwszego dnia po urazie, naukowcy ocenili skuteczność leczenia rozpoczętego dopiero po dwóch tygodniach od urazu.

Badanie przeprowadzono na 12-tygodniowych samicach myszy C57BL/6J, u których wywołano umiarkowany uraz rdzenia kręgowego metodą ucisku bocznego na poziomie T8-T9. Dwa tygodnie po urazie myszy zostały losowo przydzielone do dwóch grup: SCI + Atorwastatyna (n=7), otrzymujących atorwastatynę (10 mg/kg) dootrzewnowo, oraz SCI + Vehicle (n=7), otrzymujących jedynie nośnik. Leczenie prowadzono przez 4 tygodnie, z codziennymi iniekcjami. Dodatkowo dwie nieuszkodzone myszy służyły jako kontrola dla analizy RNA-seq.

Jak atorwastatyna wpływa na regenerację neurologiczną?

Funkcje sensoromotoryczne oceniano przy użyciu skali Basso Mouse Scale (BMS) oraz testu nachylonej płaszczyzny. Myszy leczone atorwastatyną wykazały znaczącą poprawę w obu testach. W teście BMS zaobserwowano istotną poprawę już po 2 tygodniach leczenia, z utrzymującymi się wyższymi wynikami w 28, 35 i 42 dniu po urazie (p<0,001). W podskali BMS, oceniającej częstotliwość kroków, koordynację, pozycję łap, stabilność tułowia i pozycję ogona, zaobserwowano znaczącą poprawę w 35 i 42 dniu po urazie. Podobnie w teście nachylonej płaszczyzny myszy leczone atorwastatyną wykazały lepszą zdolność utrzymania uchwytu przy większych kątach nachylenia w 28, 35 i 42 dniu po urazie (p<0,03), wskazując na zwiększoną siłę i kontrolę motoryczną. Nie zaobserwowano istotnych różnic w masie ciała między grupami, co świadczy o ogólnej stabilności zdrowotnej zwierząt.

Analiza transkryptomiczna rdzenia kręgowego przeprowadzona 44 dni po urazie ujawniła znaczące zmiany w ekspresji genów pod wpływem atorwastatyny. Zidentyfikowano 7-krotnie więcej genów unikatowo modulowanych przez atorwastatynę (1225) w porównaniu do grupy otrzymującej nośnik (175). Analiza szlaków sygnałowych wykazała, że atorwastatyna wpływa na kluczowe procesy biologiczne, w tym transport kwasów tłuszczowych (poprzez zwiększoną ekspresję genu Fabp7), naprowadzanie aksonów (poprzez modulację ekspresji Unc5c), utrzymanie populacji komórek macierzystych (poprzez Rest i Klf4) oraz funkcje mitochondrialne (zwiększona aktywacja szlaków fosforylacji oksydacyjnej i cyklu TCA, zmniejszona dysfunkcja mitochondrialna).

Szczególnie interesujące było zidentyfikowanie 13 genów, które były pierwotnie zmienione przez uraz rdzenia kręgowego i następnie istotnie modulowane przez atorwastatynę. Analiza wykazała cztery wzorce ekspresji genów: 1) geny aktywowane po SCI i dalej aktywowane przez atorwastatynę, 2) geny aktywowane po SCI z aktywnością zmniejszoną przez atorwastatynę, 3) geny hamowane po SCI i dalej hamowane przez atorwastatynę, oraz 4) geny hamowane po SCI z hamowaniem zmniejszonym przez atorwastatynę. Wśród tych genów znalazły się te o znanej roli w rozwoju i naprawie ośrodkowego układu nerwowego, takie jak Fabp7, Unc5c, Rest i Klf4.

Dawka atorwastatyny (10 mg/kg) została wybrana na podstawie wcześniejszych badań odpowiedzi na dawkę w modelach bólu neuropatycznego u gryzoni, które wykazały maksymalną skuteczność przy tej dawce w porównaniu z niższymi (3 mg/kg) lub wyższymi (30 mg/kg) dawkami. Podawanie dootrzewnowe wybrano, aby zapewnić spójne dostarczanie leku, zminimalizować stres i potencjalne obrażenia związane z powtarzającym się podawaniem doustnym, a także aby zachować spójność z wcześniejszymi badaniami. Ta droga podania zmniejsza również problemy z wchłanianiem żołądkowo-jelitowym spowodowane dysfunkcją po SCI.

Czy wyniki badania otwierają nowe możliwości kliniczne?

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, sugerując, że atorwastatyna może być obiecującym kandydatem do leczenia przewlekłych urazów rdzenia kręgowego. Jest to szczególnie ważne, ponieważ statyny są już powszechnie przepisywane pacjentom z SCI ze względu na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w tej populacji. Wyniki sugerują, że oprócz korzyści sercowo-naczyniowych, atorwastatyna może również promować naprawę neurologiczną, nawet gdy leczenie rozpoczyna się w fazie przewlekłej po urazie.

Warto zauważyć, że wcześniejsze badania retrospektywne wskazywały, że stosowanie statyn, w tym atorwastatyny, rozpoczęte przed SCI i kontynuowane w ostrej fazie zdrowienia, korelowało ze zmniejszoną poprawą funkcji motorycznych w ciągu pierwszych dwóch miesięcy po SCI. Natomiast inne badanie wykazało, że osoby z hiperlipidemią i urazem rdzenia kręgowego w odcinku lędźwiowym doświadczyły umiarkowanej ochrony przy niskich dawkach atorwastatyny, ale nie przy wysokich dawkach. Te sprzeczne wyniki podkreślają znaczenie mechanistycznego zrozumienia działania statyn w uszkodzonym OUN oraz warunków, w których statyny utrudniają lub poprawiają regenerację.

Konieczne są jednak dalsze badania w celu określenia optymalnego dawkowania, czasu rozpoczęcia leczenia oraz potencjalnych działań niepożądanych. Autorzy podkreślają również ograniczenia badania, w tym brak grupy kontrolnej nieuszkodzonych myszy leczonych atorwastatyną, małą liczebność grupy kontrolnej nieuszkodzonej oraz użycie tylko samic myszy, co ogranicza możliwość generalizacji wyników. Model mysi, choć użyteczny jako model ssaczy, może również ograniczać lub komplikować możliwość translacji wyników ze względu na różnice fizjologiczne w porównaniu z SCI u ludzi.

Podsumowując, opóźnione podawanie atorwastatyny po urazie rdzenia kręgowego promuje poprawę funkcji sensoromotorycznych poprzez modulację specyficznych szlaków molekularnych zaangażowanych w naprawę neurologiczną. Wyniki te otwierają nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z przewlekłymi urazami rdzenia kręgowego, szczególnie gdy atorwastatyna jest już wskazana ze względu na ochronę sercowo-naczyniową. Przyszłe badania powinny koncentrować się na optymalizacji okna terapeutycznego, strategiach dawkowania w celu maksymalizacji regeneracji przy jednoczesnym minimalizowaniu działań niepożądanych, oraz możliwych korzyściach wspomagających z innymi terapiami komórkowymi i/lub rehabilitacją fizyczną.

Podsumowanie

Eksperymentalne badanie na myszach wykazało, że opóźnione podawanie atorwastatyny, rozpoczęte dwa tygodnie po urazie rdzenia kręgowego, prowadzi do znaczącej poprawy funkcji sensoromotorycznych. Terapia, prowadzona przez 4 tygodnie w dawce 10 mg/kg, skutkowała istotnymi postępami w testach BMS oraz próbie nachylonej płaszczyzny. Analiza transkryptomiczna ujawniła, że atorwastatyna wpływa na kluczowe procesy biologiczne, w tym transport kwasów tłuszczowych, naprowadzanie aksonów oraz funkcje mitochondrialne. Zidentyfikowano 1225 genów modulowanych przez atorwastatynę, co wskazuje na jej szeroki wpływ na procesy regeneracyjne. Wyniki sugerują, że atorwastatyna może być obiecującą opcją terapeutyczną dla pacjentów z przewlekłymi urazami rdzenia kręgowego, szczególnie gdy jest już stosowana w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Konieczne są jednak dalsze badania w celu optymalizacji dawkowania i określenia potencjalnych działań niepożądanych.