Atorwastatyna w leczeniu gruźlicy – nowe spojrzenie na znany lek

Innowacyjne podejście do leczenia gruźlicy – jak statyny wspierają immunitet?

Atorwastatyna wykazuje działanie przeciwgruźlicze poprzez wzmacnianie mechanizmów odpornościowych gospodarza

Gruźlica (TB) pozostaje główną przyczyną zgonów wśród zakaźnych chorób płuc na całym świecie. Według najnowszego raportu Światowej Organizacji Zdrowia z 2024 roku, choroba ta odpowiada za około 1,3 miliona zgonów rocznie, z 10,8 miliona nowych przypadków zgłoszonych w 2023 roku. Szacuje się, że około jedna czwarta światowej populacji jest zakażona Mycobacterium tuberculosis (Mtb), co potwierdza dodatni wynik testu uwalniania interferonu gamma lub dodatni skórny test tuberkulinowy. Podczas gdy 5-10% nowych zakażeń rozwija się w aktywną chorobę, ryzyko to znacząco wzrasta u osób z obniżoną odpornością, szczególnie współzakażonych wirusem HIV.

Leczenie gruźlicy wrażliwej na leki wymaga co najmniej sześciomiesięcznej terapii, co znacząco zwiększa ryzyko nieprzestrzegania zaleceń i niepowodzenia leczenia. Niska adherencja zwiększa ryzyko złych wyników, w tym niepowodzenia leczenia, nawrotu i rozwoju oporności na leki. Niepowodzenie leczenia i działania niepożądane mogą prowadzić do poważnych pogruźliczych chorób płuc, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, rozstrzenie oskrzeli i zwłóknienie jamy, które obniżają jakość i długość życia leczonych pacjentów oraz zwiększają prawdopodobieństwo nawrotu gruźlicy. Trwają badania nad zaawansowanymi terapiami, takimi jak terapie ukierunkowane, repurposowane leki przeciwdrobnoustrojowe i preparaty o przedłużonym działaniu. Terapie ukierunkowane na gospodarza (HDT), w tym immunoterapeutyki i środki nieantymikrobiologiczne, wzmacniają odpowiedź immunologiczną gospodarza przeciwko Mtb.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania statyn?

Kilka badań wykazało potencjał statyn jako HDT w leczeniu gruźlicy. Statyny, znane jako inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metylo glutarylo koenzymu A (HMG-CoA), są głównie przepisywane w celu obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA. Enzym ten napędza konwersję HMG-CoA do mewalonianu, kluczowego etapu w biosyntezie cholesterolu. Hamowanie tego szlaku zmniejsza biosyntezę cholesterolu i redukcję syntezy pośrednich produktów izoprenoidowych, takich jak pirofosforan farnezylu (FPP) i pirofosforan geranylogeranylu (GGPP). W kontekście zakażenia Mtb, statyny wykazały potencjał do zwiększenia bakteriobójczej siły pierwszoliniowych leków przeciwgruźliczych, a tym samym skrócenia czasu leczenia.

W badaniach przedklinicznych myszy leczone simwastatyną lub rozuwastatyną wykazywały zmniejszone obciążenie Mtb w śledzionie, wątrobie i płucach w porównaniu do nieleczonych kontroli. U myszy leczonych simwastatyną zaobserwowano również przyspieszone usuwanie prątków z płuc w połączeniu ze standardową terapią przeciwgruźliczą. Badania Dutta i wsp. (2020) wykazały, że statyny posiadają silne działanie wspomagające przeciwko Mycobacterium tuberculosis, znacząco zmniejszając liczbę jednostek tworzących kolonie (CFU) w płucach zarówno w standardowym modelu mysim (myszy BALB/c), jak i w modelu C3Heb/FeJ, który bardziej przypomina ludzkie nekrotyczne ziarniniaki gruźlicze. Niedawno Davuluri i wsp. (2023) doniosło, że atorwastatyna zwiększa skuteczność pierwszoliniowych schematów przeciwgruźliczych i znacząco zmniejsza wewnątrzkomórkowe obciążenie bakteryjne w śledzionie świnek morskich. Dodatkowo, atorwastatyna poprawia przepuszczalność i dystrybucję ryfampicyny i izoniazidu w obrębie zmian ziarniniakowych płuc poprzez zmniejszenie grubości naczyń ziarniniaka.

W badaniach klinicznych jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) izolowane od osób z hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną wykazywały znaczne zmniejszenie wewnątrzkomórkowego wzrostu Mtb w porównaniu do PBMC od zdrowych osób kontrolnych. W niedawnym badaniu klinicznym Adewole i wsp. (2023) stwierdzili, że terapia wspomagająca atorwastatyną przyspiesza usuwanie M. tuberculosis u pacjentów z gruźlicą płuc. W przeciwieństwie do tego, badanie ROSETTA, które oceniało rozuwastatynę (10 mg raz dziennie przez 8 tygodni) jako wspomagającą terapię gruźlicy, nie wykazało znaczącego wpływu na czas konwersji hodowli ani wpływu na zapalenie płuc mierzone za pomocą PET/CT.

Poza zgłaszanym działaniem przeciwdrobnoustrojowym, statyny wykazują również godne uwagi efekty immunomodulacyjne. W badaniu Bedi i wsp. (2017) leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg/dzień (uważane za intensywną terapię statynami) przez trzy miesiące zmniejszyło poziom interleukiny 8 (IL-8), czynnika martwicy nowotworów (TNF), cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM1), białka C-reaktywnego (CRP) i liczby neutrofilów u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli. W potwierdzeniu, dowody z badania pilotażowego Mroz i wsp. (2015) wykazały, że atorwastatyna 40 mg dziennie przez 12 tygodni zmniejszyła poziom CRP w surowicy, liczbę neutrofilów w plwocinie w biopsjach płuc oraz ekspresję kluczowych genów zaangażowanych w zapalenie i aktywację leukocytów.

Jak atorwastatyna modyfikuje odpowiedź immunologiczną u zakażonych?

Mechanistycznie, wcześniejsze badania naszej grupy, poprzez pracę Parihar i Guler i wsp. (2013), wykazały, że simwastatyna promuje dojrzewanie fagosomów w PBMC zakażonych Mtb, co wskazuje na zwiększoną ekspresję EEA-1 i LAMP-3, a także wzmocnioną autofagię zaznaczoną przez akumulację LC3-II. Podobnie, Guerra-De-Blas i wsp. (2019) wykazali, że simwastatyna indukuje apoptozę w PBMC zakażonych Mtb. Dodatkowe dowody od Dutta i wsp. (2016) wykazały, że prawastatyna wzmacnia dojrzewanie fagosomów w makrofagach szpiku kostnego myszy zakażonych Mtb. Ponadto, Bruiners i wsp. (2020) ujawnili, że simwastatyna indukuje autofagię w PBMC zakażonych Mtb poprzez blokowanie aktywacji kompleksu 1 mechanistycznego celu rapamycyny (mTORC1), aktywowanej kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) poprzez zwiększone wewnątrzkomórkowe stosunki AMP:ATP oraz faworyzowaną translokację jądrową czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB). Podczas gdy większość badań mechanistycznych dotyczących zakażenia Mtb koncentrowała się głównie na simwastatynie, dane dotyczące immunomodulacyjnych efektów atorwastatyny—szeroko przepisywanej statyny o odrębnym profilu farmakologicznym—pozostają ograniczone.

W niniejszym badaniu zbadano immunomodulacyjne działanie atorwastatyny, koncentrując się na jej zdolności do wzmacniania dojrzewania fagosomów, autofagii i apoptozy w PBMC zakażonych Mtb. Dodatkowo, oceniono zdolność zabijania mykobakterii przez PBMC stymulowane atorwastatyną po zakażeniu ex vivo Mtb.

Wyniki badania wykazały, że atorwastatyna znacząco zmniejsza wewnątrzkomórkowy wzrost Mtb w PBMC w sposób zależny od dawki, we wszystkich trzech badanych szczepach (H37Rv, HN878 i CDC1551). Leczenie atorwastatyną zwiększyło kolokalizację Mtb z markerem późnego endosomu (Rab-7), markerami fagolizosomu (LAMP-3 i Cathepsin-D) oraz markerem autofagii (LC3B) w PBMC zakażonych GFP-H37Rv Mtb. Te wyniki sugerują, że atorwastatyna wzmacnia ochronne funkcje gospodarza, w tym zwiększone dojrzewanie fagosomów i wzmocnioną autofagię, co może przyczyniać się do ograniczenia wewnątrzkomórkowego wzrostu Mtb.

Czy szlak mewalonianowy steruje efektami atorwastatyny?

Badanie wykazało również, że atorwastatyna indukuje apoptozę w zakażonych Mtb PBMC poprzez fragmentację DNA in situ i aktywację kaspazy-3. Komórki TUNEL-dodatnie były znacząco zwiększone w PBMC leczonych atorwastatyną w porównaniu z nieleczonymi kontrolami. Aktywność kaspazy-3 była znacząco zwiększona, marker proapoptotyczny (Bax) był znacząco nadekspresjonowany, podczas gdy marker antyapoptotyczny Bcl-2 był znacząco niedoekspresjonowany w PBMC leczonych atorwastatyną w porównaniu z nieleczonymi kontrolami.

Aby zbadać, czy dodanie mewalonianu odwróciło wpływ atorwastatyny, przeprowadzono eksperyment ratunkowy metaboliczny. Suplementacja mewalonianem odwróciła efekty atorwastatyny i zwiększyła wzrost zarówno szczepu H37Rv, jak i HN878 Mtb. Następnie zbadano wpływ inhibitorów szlaku mewalonianowego na obciążenie bakteryjne Mtb. Inhibicja pirofosforanu geranylogeranylu przez inhibitory transferazy geranylogeranylowej znacząco przyczyniła się do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego wzrostu Mtb w PBMC. Interpretując wyniki dotyczące stosowania inhibitorów szlaku mewalonianowego, ważne jest, aby rozważyć ich potencjalne efekty pozacetowe w PBMC. Inhibitory takie jak GGTI i FTI zakłócają potranslacyjną prenylację małych GTPaz (np. Ras, Rho, Rab), które są kluczowe dla sygnalizacji komórek immunologicznych, wewnątrzkomórkowego transportu i regulacji apoptozy. Podczas gdy takie hamowanie może przyczyniać się do obserwowanych efektów kontroli bakteryjnej, może również niezamierzenie zmieniać szersze funkcje PBMC, w tym produkcję cytokin i proliferację komórek.

Statyny są znane z modulowania odpowiedzi zapalnych, częściowo poprzez hamowanie aktywacji NF-κB, przy czym atorwastatyna wykazuje jeden z najsilniejszych efektów wśród klasy statyn. W obecnym badaniu zbadano wpływ atorwastatyny na odpowiedzi cytokinowe w ludzkich PBMC zakażonych Mtb. Dane pokazują, że atorwastatyna zmniejsza wydzielanie IL-1β w sposób zależny od stężenia i czasu, niezależnie od infekujących szczepów Mtb. Ta obserwacja jest zgodna z wynikami Ascer i wsp. (2004), którzy zgłosili zmniejszone poziomy IL-1 w osoczu u pacjentów z hipercholesterolemią po leczeniu atorwastatyną. W przeciwieństwie do tego, poziomy IL-6 i IL-8 pozostały niezmienione w tych samych warunkach. Te dane sugerują, że atorwastatyna selektywnie moduluje odpowiedzi IL-1β, wskazując na potencjalnie ukierunkowany mechanizm przeciwzapalny istotny dla interakcji gospodarz-patogen w gruźlicy.

Czy atorwastatyna może zrewolucjonizować leczenie gruźlicy?

Podsumowując, badanie to demonstruje wpływ atorwastatyny na wzmacnianie dojrzewania endosomów i fagosomów, a także efektorów apoptotycznych w PBMC zakażonych Mtb. Ta kombinacja mechanizmów czyni atorwastatynę przekonującym kandydatem do terapii ukierunkowanej na gospodarza przeciwko gruźlicy – wielorakie mechanizmy wywierają różne efekty przeciwko Mtb, z potencjałem do działania synergistycznego i docierania do uśpionych rezerwuarów. Gdy stosowana jest w połączeniu ze standardową terapią gruźlicy, atorwastatyna może zmniejszyć ryzyko nawrotu, pogruźliczej choroby płuc i związanych z nią powikłań naczyniowo-płucnych i sercowo-naczyniowych, promując lepszą funkcję płuc i długoterminowe wyniki zdrowotne.

Niemniej jednak, badanie to nie było pozbawione ograniczeń. Chociaż głównie wykorzystywano PBMC od zdrowych dawców, dalsze badania są uzasadnione, aby zbadać immunomodulacyjne efekty terapii atorwastatyną u pacjentów z gruźlicą, dostarczając bardziej solidnych dowodów na jej potencjał jako terapii ukierunkowanej na gospodarza w leczeniu gruźlicy.

Podsumowanie

Badania wykazały, że atorwastatyna ma znaczący potencjał w leczeniu gruźlicy poprzez wzmacnianie naturalnych mechanizmów odpornościowych organizmu. Lek wykazuje działanie przeciwgruźlicze poprzez stymulację dojrzewania fagosomów, wzmocnienie autofagii oraz indukcję apoptozy w zakażonych komórkach. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu szlaku mewalonianowego, co prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego wzrostu bakterii Mycobacterium tuberculosis. Atorwastatyna selektywnie moduluje odpowiedź immunologiczną, zmniejszając wydzielanie IL-1β, co wskazuje na jej ukierunkowane działanie przeciwzapalne. Badania kliniczne potwierdziły, że terapia wspomagająca atorwastatyną przyspiesza eliminację bakterii u pacjentów z gruźlicą płuc. Zastosowanie statyny w połączeniu ze standardową terapią przeciwgruźliczą może potencjalnie skrócić czas leczenia, zmniejszyć ryzyko nawrotów oraz ograniczyć rozwój powikłań pogruźliczych.