Asciminib z atorwastatyną: bezpieczne skojarzenie w CML

Czy asciminib można bezpiecznie łączyć z atorwastatyną u pacjentów z CML?

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to klonalne zaburzenie mieloproliferacyjne charakteryzujące się niekontrolowaną proliferacją hematopoetycznych komórek macierzystych. Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 57–64 lata, a pacjenci często prezentują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub współistniejące choroby kardiologiczne. Statyny, takie jak atorwastatyna, są powszechnie przepisywane w tej grupie chorych w celu redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych poprzez obniżenie poziomu cholesterolu LDL.

Asciminib to pierwszy inhibitor BCR::ABL1, który działa poprzez allosteryczne hamowanie kieszeni mirysto-ilowej ABL1 (mechanizm STAMP). Jest zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z Ph+ CML w fazie przewlekłej, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej dwoma inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI), a w niektórych krajach również u pacjentów z mutacją T315I. Zalecane dawki to 80 mg raz dziennie (QD) lub 40 mg dwa razy dziennie (BID) w standardowej terapii oraz 200 mg BID w przypadku mutacji T315I.

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 (ponad 85%), a jej transport odbywa się za pośrednictwem OATP1B1, OATP1B3, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Dane in vitro sugerowały, że asciminib może hamować te transportery, co potencjalnie mogłoby zwiększać ekspozycję atorwastatyny i prowadzić do działań niepożądanych, takich jak miopatia czy rabdomioliza. Dotychczas brakowało jednak danych klinicznych potwierdzających rzeczywiste interakcje farmakologiczne między tymi lekami.

Jaki był cel i projekt badania?

Badanie fazy I miało na celu ocenę wpływu asciminibu w stanie ustalonym na farmakokinetykę (PK) atorwastatyny podanej w pojedynczej dawce u zdrowych dorosłych ochotników. Było to badanie otwarte, jedno-sekwencyjne, składające się z dwóch okresów leczenia oraz 30-dniowego okresu obserwacji bezpieczeństwa.

W okresie 1 (dni 1–4) uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę atorwastatyny 20 mg na czczo. Po 4-dniowym okresie wash-out rozpoczęto okres 2 (dni 5–12), w którym podawano asciminib 80 mg QD od dnia 5 do dnia 11, a w dniu 9 ponownie podano jednorazowo atorwastatynę 20 mg wraz z asciminibem. Wybór dnia 9 na podanie atorwastatyny był podyktowany profilem PK asciminibu, który osiąga stan ustalony po 3 dniach stosowania.

Do badania włączono 22 zdrowych ochotników (mediana wieku: 35 lat, zakres: 22–53 lata). Większość stanowili mężczyźni (86,4%), a wszyscy uczestnicy byli pochodzenia latynoskiego. Kluczowe kryteria włączenia obejmowały wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie 18,5–29,9 kg/m², wagę co najmniej 50 kg oraz brak istotnych klinicznie schorzeń. Wykluczono osoby z przeciwwskazaniami do stosowania asciminibu lub atorwastatyny oraz z historią działań niepożądanych związanych z wcześniejszym przyjmowaniem statyn.

Jak asciminib wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny?

Po podaniu atorwastatyny w monoterapii średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągnięto po 1 godzinie, podczas gdy przy jednoczesnym podaniu z asciminibem – po 0,5 godziny. Współpodanie asciminibu nieznacznie zwiększyło średnie wartości Cmax, AUC_last i AUC_inf atorwastatyny w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.

Analiza statystyczna wykazała, że asciminib zwiększył skorygowaną średnią geometryczną (G_mean) parametrów PK atorwastatyny w następujący sposób:

• Cmax: wzrost o 24% (z 5,29 ng/ml do 6,54 ng/ml; 90% CI: 1,00–1,53)
• AUC_last: wzrost o 16% (z 31,5 ng·h/ml do 36,8 ng·h/ml; 90% CI: 1,06–1,27)
• AUC_inf: wzrost o 14% (z 33,9 ng·h/ml do 38,8 ng·h/ml; 90% CI: 1,06–1,24)

Mediana czasu do osiągnięcia Cmax (T_max) była podobna dla obu schematów leczenia i wynosiła około 1 godziny. Również średni geometryczny okres półtrwania (T_1/2) atorwastatyny był porównywalny: 9,15 godziny dla monoterapii vs 10,5 godziny przy skojarzeniu z asciminibem.

Asciminib nie wpłynął istotnie na farmakokinetykę aktywnych metabolitów atorwastatyny. Średnie wartości Cmax, AUC_last i AUC_inf dla o-hydroksy-atorwastatyny i p-hydroksy-atorwastatyny były porównywalne niezależnie od tego, czy atorwastatyna była podawana sama, czy z asciminibem. Średnie Cmax o-hydroksy-atorwastatyny osiągnięto po 2 godzinach w obu grupach, chociaż przy skojarzeniu szczyt był nieznacznie niższy. Dla p-hydroksy-atorwastatyny średnie Cmax zaobserwowano po 10 godzinach, a profile stężeń były zbliżone w obu schematach.

„Nasze wyniki pokazują, że asciminib w stanie ustalonym powoduje niewielkie zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę, które uznaje się za klinicznie nieistotne” – piszą autorzy badania.

Czy asciminib hamuje transportery OATP1B?

Koproporfiryna-1 (CP-1) jest endogennym biomarkerem aktywności transporterów OATP1B1 i OATP1B3, które odgrywają kluczową rolę w wątrobowym transporcie atorwastatyny. Badanie wykazało, że poziomy CP-1 w osoczu pozostały stabilne przez cały 24-godzinny okres próbkowania, zarówno przy podaniu atorwastatyny w monoterapii, jak i w skojarzeniu z asciminibem.

Średnia geometryczna AUC_0–24 dla CP-1 wynosiła 12 300 pg·h/ml w dniu 4 (bez asciminibu) oraz 12 600 pg·h/ml w dniu 8 (z asciminibem). Skorygowana średnia geometryczna AUC_0–24 była porównywalna między obiema grupami, a stosunek G_mean wyniósł 1,02 (90% CI: 0,98–1,05).

W literaturze wykazano, że stosunek Cmax dla CP-1 (C_maxR) poniżej 1,25 wskazuje na brak interakcji za pośrednictwem OATP1B, podczas gdy wartość poniżej 2 sugeruje słabą interakcję. W niniejszym badaniu brak istotnych zmian w poziomach CP-1 potwierdza, że asciminib nie hamuje transporterów OATP1B w warunkach klinicznych, mimo wcześniejszych danych in vitro sugerujących taką możliwość.

Dodatkowe badanie kliniczne z pojedynczą dawką asciminibu 200 mg (2,5-krotnie wyższą niż w obecnym badaniu) również nie wykazało wpływu na CP-1, co wspiera wniosek, że klinicznie istotne interakcje z substratami OATP1B są mało prawdopodobne przy wszystkich zatwierdzonych dawkach asciminibu, włącznie z 200 mg BID.

Jak bezpieczne było skojarzenie asciminibu z atorwastatyną?

Ogółem 13 z 22 uczestników (59,1%) doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego (AE) w trakcie badania. Najczęstszą klasą narządową były zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zgłoszone u 7 uczestników (31,8%), a następnie odchylenia w badaniach laboratoryjnych (4 uczestników, 18,2%), zaburzenia układu nerwowego (3 uczestników, 13,6%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe i układu oddechowego (po 2 uczestników, 9,1%).

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był świąd skóry stopnia 1 (5 uczestników, 22,7%), następnie zwiększona częstość akcji serca i wysypka (po 3 uczestników, 13,6% każde). Ból głowy i uczucie pieczenia skóry wystąpiły u po 2 uczestników (9,1%). Wszystkie pozostałe AE zgłoszono u pojedynczych uczestników.

Odnotowano jedno zdarzenie niepożądane stopnia 3 – zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT). Pozostałe AE były stopnia 1 lub 2. Jeden uczestnik zgłosił związane z badaniami laboratoryjnymi AE: podwyższone ALT, podwyższone aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz podwyższone gamma-glutamylotransferazy (GGT). Trzech uczestników miało AE związane z parametrami życiowymi: zwiększoną częstość akcji serca i podwyższone ciśnienie krwi.

Dwa przypadki przerwania leczenia z powodu AE: jeden uczestnik przerwał po trzech dawkach asciminibu z powodu podwyższonych ALT, AST i GGT, a drugi przerwał po pierwszym okresie z powodu zwiększonej częstości akcji serca. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani zgonów.

Zmiany w parametrach EKG obejmowały wydłużenie odstępu QT o >30 ms (ale ≤60 ms) u 3 uczestników, nowy odstęp PR >200 ms u 3 uczestników, nowy QRS >110 ms u 2 uczestników oraz zwiększenie częstości akcji serca o >25% i >100 uderzeń na minutę u 1 uczestnika. Żaden z uczestników nie wykazał QTcF >450 ms ani zwiększenia QTcF o >30 ms od wartości wyjściowej. Żadna z tych zmian nie została uznana za klinicznie istotną.

Jaki mechanizm stoi za interakcją asciminibu z atorwastatyną?

Wcześniejsze badanie fazy I wykazało, że asciminib 40 mg BID w stanie ustalonym zwiększa AUC_inf midazolamu (substratu CYP3A4) o 28%, co potwierdza, że asciminib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Symulacje PBPK przy dawce asciminibu 200 mg BID przewidywały większy wzrost ekspozycji midazolamu (88% dla AUC_inf, 58% dla Cmax), co sugeruje zależność od dawki, ale wciąż klasyfikuje asciminib jako słaby inhibitor CYP3A4 przy wszystkich zatwierdzonych dawkach.

W obecnym badaniu symulacje PBPK wykazały, że obserwowana interakcja z atorwastatyną może być w pełni wyjaśniona hamowaniem CYP3A4, bez potrzeby uwzględniania hamowania transporterów. Ponieważ ponad 85% atorwastatyny jest metabolizowane przez CYP3A4, nawet słabe hamowanie tego enzymu może prowadzić do umiarkowanego wzrostu ekspozycji.

Dane dotyczące CP-1 potwierdzają, że asciminib nie hamuje transporterów OATP1B w warunkach klinicznych. Chociaż dane in vitro sugerowały możliwość hamowania OATP1B1, OATP1B3, P-gp i BCRP, wyniki badania klinicznego nie potwierdziły klinicznie istotnego wpływu na te transportery. Hamowanie P-gp i BCRP również nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego w kontekście interakcji z atorwastatyną.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania dostarczają istotnych dowodów, że asciminib można bezpiecznie stosować jednocześnie z atorwastatyną bez potrzeby modyfikacji dawki któregokolwiek z leków. Obserwowany 14–24% wzrost ekspozycji atorwastatyny jest klinicznie nieistotny i mieści się w akceptowalnym zakresie zmienności farmakokinetycznej.

Pacjenci z CML często wymagają terapii statynami ze względu na współistniejące choroby sercowo-naczyniowe. Mediana wieku w momencie rozpoznania CML (57–64 lata) oznacza, że znaczna część pacjentów ma czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub ustalone schorzenia kardiologiczne. Możliwość bezpiecznego łączenia asciminibu z atorwastatyną eliminuje konieczność wyboru między optymalną terapią CML a kontrolą ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wnioski z badania można prawdopodobnie ekstrapolować na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4 i transportowane przez OATP1B, takie jak simwastatyna czy lowastatyna. Jednak dla statyn o odmiennym profilu metabolicznym (np. prawastatyna, rosuwastatyna) interakcje mogą być inne i wymagają odrębnej oceny.

Badanie potwierdza również dobrą tolerancję asciminibu w skojarzeniu z atorwastatyną. Profil bezpieczeństwa był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami dla asciminibu w monoterapii, a nie odnotowano przypadków miopatii ani rabdomiolizy – głównych obaw związanych ze zwiększoną ekspozycją na statyny.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych badań?

Głównym ograniczeniem badania jest niewielka liczba uczestników (N = 22) oraz przeprowadzenie go wyłącznie u zdrowych ochotników, a nie u pacjentów z CML. Pacjenci z CML mogą mieć odmienne parametry farmakokinetyczne ze względu na chorobę podstawową, wiek, współistniejące schorzenia oraz stosowanie innych leków. Niemniej jednak, brak istotnych interakcji u zdrowych ochotników jest dobrym prognostykiem bezpieczeństwa w populacji pacjentów.

Badanie oceniało jedynie pojedynczą dawkę atorwastatyny (20 mg), podczas gdy w praktyce klinicznej stosuje się dawki od 10 do 80 mg. Chociaż interakcje farmakokinetyczne są zazwyczaj proporcjonalne do dawki, brak danych dla wyższych dawek atorwastatyny stanowi pewne ograniczenie.

Nie oceniono długoterminowego bezpieczeństwa skojarzenia asciminibu z atorwastatyną. Obserwacja trwała jedynie do 30 dni po ostatniej dawce asciminibu, co nie pozwala na ocenę potencjalnych działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu obu leków.

Dalsze badania powinny objąć ocenę interakcji asciminibu z innymi statynami o odmiennych profilach metabolicznych oraz ocenę bezpieczeństwa i skuteczności w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej u pacjentów z CML. Warto również zbadać, czy inne leki obniżające lipidy (np. ezetymib, inhibitory PCSK9) wchodzą w interakcje z asciminibem.

Co należy zapamiętać o interakcji asciminibu z atorwastatyną?

Asciminib w stanie ustalonym (80 mg raz dziennie) powoduje niewielki, klinicznie nieistotny wzrost ekspozycji na atorwastatynę o 14–24%, głównie poprzez słabe hamowanie CYP3A4. Brak wpływu na poziomy koproporfiryny-1 potwierdza, że asciminib nie hamuje transporterów OATP1B w warunkach klinicznych. Oba leki są dobrze tolerowane w skojarzeniu, bez zwiększonego ryzyka miopatii czy innych poważnych działań niepożądanych. Wyniki badania wspierają bezpieczne jednoczesne stosowanie asciminibu z atorwastatyną u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, którzy często wymagają terapii hipolipemizującej. Lekarze mogą przepisywać te leki łącznie bez konieczności modyfikacji dawek, co upraszcza leczenie i poprawia kontrolę zarówno CML, jak i ryzyka sercowo-naczyniowego.