Czy liraglutyd chroni wątrobę podczas terapii statynami?

Czy statyny niosą ryzyko hepatotoksyczności?

Leczenie atorwastatyną może powodować uszkodzenie wątroby, ale jednoczesne podawanie liraglutydu może skutecznie chronić ten narząd – wskazują badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym. Wyniki tej pracy otwierają nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów przyjmujących statyny, szczególnie tych z cukrzycą typu 2.

Statyny są powszechnie stosowane od ponad trzech dekad w celu obniżenia poziomu cholesterolu, zmniejszając tym samym ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, które pozostają jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności na świecie. Leki te hamują enzym wątrobowy HMG-CoA reduktazę, kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu, co prowadzi do znaczącego obniżenia całkowitego cholesterolu i frakcji LDL. Pomimo wysokiej skuteczności, pojawiły się obawy dotyczące działań niepożądanych, szczególnie statynowej hepatotoksyczności (SILT) i miotoksyczności (SIMT).

Mechanizmy leżące u podstaw SILT nie są w pełni wyjaśnione, jednak dysfunkcja mitochondrialna jest powszechnie uznawana za główny czynnik przyczyniający się do hepatotoksyczności związanej ze statynami. Badania eksperymentalne wykazały, że statyny indukują zależne od dawki i czasu zaburzenia mitochondrialne, w tym nadmierną produkcję mitochondrialnego nadtlenku i zakłócenie potencjału błony mitochondrialnej. Te efekty prowadzą do zwiększonego stresu oksydacyjnego, peroksydacji lipidów i aktywacji apoptozy hepatocytów. Dodatkowo, statyny promują odpowiedzi immunologiczno-zapalne poprzez aktywację szlaków sygnalizacji niebezpieczeństwa indukowanych stresem oksydacyjnym. Podwyższone poziomy reaktywnych form tlenu (ROS) mogą wyzwalać uwalnianie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMPs), takich jak białko HMGB1, które z kolei aktywuje receptory rozpoznające wzorce, w tym receptory toll-podobne (TLRs) i receptory dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGEs).

Jak chronić wątrobę u pacjentów na statynach?

Klinicznie, łagodne do umiarkowanych podwyższenie poziomów aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) jest często obserwowane podczas terapii statynami, zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i u pacjentów, a nasilenie często koreluje z dawką. Dlatego regularne monitorowanie enzymów wątrobowych jest zalecane podczas podawania statyn. Warto zauważyć, że cerywastyna została wycofana z rynku ze względu na swój ciężki profil hepatotoksyczny.

W badaniu przeprowadzonym na szczurach, naukowcy oceniali hepatoprotekcyjne mechanizmy liraglutydu, agonisty receptora GLP-1, przeciwko uszkodzeniom wątroby wywołanym atorwastatyną. Liraglutyd jest długo działającym syntetycznym analogiem GLP-1, zatwierdzonym przez FDA do leczenia cukrzycy typu 2. Poza kontrolą glikemii, receptor GLP-1 jest wyrażany w różnych tkankach, w tym wątrobie, nerkach, sercu i płucach. Po aktywacji, GLP-1R stymuluje cyklazę adenylanową, zwiększa poziom cAMP i aktywuje szlak PI3K/Akt, który jest niezbędny dla przeżycia hepatocytów i regulacji sygnałów metabolicznych i zapalnych.

Dodatkowo, aktywacja GLP-1R stymuluje szlak AMPK, kluczowy regulator autofagii, umożliwiając usuwanie uszkodzonych składników komórkowych i zachowanie homeostazy wątroby. Ostatnie badania wykazały, że liraglutyd wykazuje właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne w różnych modelach uszkodzenia wątroby. W modelach NAFLD, LIRA zmniejszył stres oksydacyjny i poziomy cytokin zapalnych, w tym TNF-α i TGF-β1. Wykazano również, że hamuje aktywację NF-κB w komórkach śródbłonka, zmniejszając tym samym produkcję IL-1β i TNF-α.

Jak potwierdzić ochronne działanie liraglutydu w badaniach przedklinicicznych?

W badaniu wstępnym określono optymalną dawkę atorwastatyny powodującą dysfunkcję wątroby w ciągu 28 dni. Na podstawie testów funkcji wątroby i badań histopatologicznych wybrano dawkę 60 mg/kg/dzień jako submaksymalną dawkę wywołującą znaczące uszkodzenie wątroby. Następnie przeprowadzono główne badanie, aby ocenić ochronne działanie liraglutydu. Szczury otrzymywały atorwastatynę (60 mg/kg) doustnie oraz liraglutyd (0,6 lub 1,2 mg/kg) dootrzewnowo, rozpoczynając od pierwszego dnia lub od 15 dnia badania.

Wyniki wykazały, że podawanie atorwastatyny przez 28 dni pogorszyło funkcję wątroby, co potwierdzają wyraźne wzrosty aktywności ALT i AST o odpowiednio 72% i 82%. Jednoczesne podawanie liraglutydu w dawkach 0,6 i 1,2 mg/kg od pierwszego dnia znacząco zmniejszyło wywołane przez atorwastatynę podwyższenie poziomu ALT (o 24% i 45%) i AST (o 15% i 41%). Rozpoczęcie podawania liraglutydu od 15 dnia również poprawiło funkcję wątroby, ale efekty ochronne były mniej wyraźne niż przy wczesnym podawaniu liraglutydu w dawce 1,2 mg/kg od pierwszego dnia.

Badania histopatologiczne potwierdziły te wyniki. Podawanie atorwastatyny spowodowało zmiany nekrobiotyczne w hepatocytach, charakteryzujące się pyknotycznymi jądrami i kwasochłonną cytoplazmą, wraz z rozszerzeniem zatok. Ponadto, atorwastatyna wywołała włóknienie wrotne, naciek mononuklearnych komórek zapalnych i przekrwienie naczyń wrotnych z tworzeniem nowych przewodów żółciowych. W przeciwieństwie do tego, jednoczesne podawanie liraglutydu (1,2 mg/kg) od pierwszego dnia skutkowało łagodnymi zmianami histopatologicznymi.

Badania biochemiczne wyjaśniły mechanizmy ochronnego działania liraglutydu. Szczury otrzymujące atorwastatynę wykazały znaczący wzrost zawartości oksydazy NADPH o 2,9 razy, wraz ze spadkiem zawartości Nrf2 i aktywności SOD odpowiednio o 62% i 72%. Leczenie liraglutydem (1,2 mg/kg) zmniejszyło zawartość oksydazy NADPH o 55% i zwiększyło zawartość Nrf2 i aktywność SOD odpowiednio o 1,3 i 1,9 razy.

Podawanie atorwastatyny zwiększyło ekspresję mRNA HMGB-1, RAGE i TLR-4 odpowiednio o 3,8, 5,6 i 7,7 razy, wraz ze wzrostem ekspresji białka pY323-MAPK p38 o 5,2 razy i zawartości p-NF-κB p65 o 1,4 razy. Ponadto, podawanie atorwastatyny zwiększyło zawartość cytokin prozapalnych TNFα i IL1β odpowiednio o 2,9 i 2,4 razy, a także biomarker apoptotyczny kaspazę-3 o 5,9 razy. Leczenie liraglutydem (1,2 mg/kg) zdołało stłumić stan zapalny i obniżyć ekspresję genów HMGB-1 (38%), RAGE (43%) i TLR-4 (35%), a także spowodowało redukcję ekspresji białka p38 MAPK (43%) i zawartości białek p-NF-κB p65 (54%), TNFα (42%), IL1β (47%) i kaspazy-3 (33%).

Szczury otrzymujące atorwastatynę wykazały spadek ekspresji genu GLP-1R o 81%, ekspresji białka pS473-Akt, pS486-AMPK i pS758-ULK-1 odpowiednio o 75%, 77% i 80%, oraz zawartości Beclin1 o 60%. Leczenie liraglutydem (1,2 mg/kg) stymulowało autofagię, co wykazano przez wzrost ekspresji genu GLP-1R o 3,4 razy, wraz ze wzrostem ekspresji białka p-Akt, p-AMPK i p-ULK-1 odpowiednio o 1,8, 2,4 i 2,5 razy, a także zwiększenie zawartości Beclin1 o 1,1 razy.

Jakie mechanizmy molekularne i implikacje kliniczne wynikają z badań?

Uzyskane wyniki pokazują, że liraglutyd łagodzi stres oksydacyjny poprzez zmniejszenie aktywności oksydazy NADPH i zwiększenie poziomów Nrf2 i SOD. Dodatkowo, liraglutyd obniża ekspresję genów HMGB1, TLR4 i RAGE, prowadząc do redukcji MAPK p38 i czynnika transkrypcyjnego NF-κB p65 oraz związanych z nimi cytokin (TNF-α i IL-1β), tłumiąc tym samym odpowiedź zapalną. Ponadto, liraglutyd stymuluje oś GLP-1R/Akt, która promuje autofagię poprzez szlak AMPK/ULK1/Beclin1, pomagając przywrócić równowagę między autofagią a apoptozą.

Aktywacja GLP-1R wyzwala fosforylację i aktywację kinazy białkowej A (PKA), która hamuje aktywność oksydazy NADPH poprzez zapobieganie translokacji jej podjednostek cytoplazmatycznych do błony, zmniejszając tym samym produkcję ROS. Innym kluczowym szlakiem jest aktywacja Nrf2 poprzez kaskadę sygnałową PI3K/Akt. Po aktywacji GLP-1R, szlak PI3K/Akt jest stymulowany, prowadząc do fosforylacji i aktywacji Akt, która z kolei promuje translokację jądrową Nrf2, aby wzmocnić transkrypcję enzymów antyoksydacyjnych. Poprzez zwiększenie ekspresji tych enzymów, aktywacja Nrf2 pomaga detoksykować ROS i łagodzić stres oksydacyjny.

Podwójne działanie liraglutydu, zmniejszające produkcję ROS poprzez hamowanie oksydazy NADPH i wzmacniające obronę antyoksydacyjną poprzez aktywację Nrf2 i zwiększenie aktywności SOD, podkreśla jego potencjalną skuteczność terapeutyczną przeciwko stresowi oksydacyjnemu wywołanemu przez atorwastatynę. W podobnym kontekście, liraglutyd łagodził stres oksydacyjny wątroby u myszy z cukrzycą poprzez zwiększenie aktywności SOD i GPx. Ponadto, liraglutyd hamował stres oksydacyjny w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby (NAFLD) wywołanym dietą poprzez zwiększenie aktywności SOD i zmniejszenie poziomów dialdehydu malonowego (MDA).

Biorąc pod uwagę, że hiperlipidemia jest częstą chorobą współistniejącą w cukrzycy typu 2, wielu pacjentów jest jednocześnie leczonych statynami, które są związane z ryzykiem dysfunkcji wątroby. W tym kontekście, hepatoprotekcyjne właściwości agonistów GLP-1R mogą oferować dodatkową korzyść terapeutyczną, potencjalnie łagodząc uszkodzenia wątroby związane ze statynami. Ta podwójna korzyść pozycjonuje agonistów GLP-1R jako bezpieczniejszą i bardziej kompleksową strategię leczenia dla populacji wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2 i hiperlipidemią.

Łącznie dziewięć badań kohortowych, wybranych spośród 535 zidentyfikowanych artykułów i obejmujących 579 256 pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazało, że stosowanie agonistów GLP-1R było związane ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego i doświadczania dekompensacji marskości wątroby. Wyniki te podkreślają hepatoprotekcyjne działanie agonistów GLP-1R u pacjentów z cukrzycą typu 2 i są zgodne z wcześniejszymi dowodami sugerującymi ich lepsze korzyści hepatoprotekcyjne w porównaniu z innymi terapiami przeciwcukrzycowymi.

Dowody z badań przedklinicznych i klinicznych wskazują, że agonisty GLP-1R w formie iniekcji pozytywnie wpływają na zdrowie śródbłonka i serca poprzez obniżanie ciśnienia krwi, redukcję masy ciała i zmniejszenie poziomów markerów zapalnych. Wykazano, że zwiększone poziomy GLP-1 zmniejszają stężenie trójglicerydów w surowicy i wątrobie zarówno w normalnych modelach zwierzęcych, jak i w modelach z insulinoopornością wywołaną dietą wysokotłuszczową. Dodatkowo, łączenie agonistów GLP-1R z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2) może zapewnić bardziej znaczącą poprawę zdrowia układu sercowo-naczyniowego, kontroli masy ciała i poziomów hemoglobiny A1c niż stosowanie każdego leku osobno, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi lub sercowo-naczyniowymi.

Mimo tych obiecujących wyników, badanie ma kilka ograniczeń. Przede wszystkim, potrzebne są dalsze badania, aby ocenić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu w zapobieganiu lub łagodzeniu dysfunkcji wątroby wywołanej statynami. Ponadto, konieczne są dodatkowe badania, aby zbadać jego potencjał jako alternatywnej lub uzupełniającej terapii o działaniu hepatoprotekcyjnym w warunkach klinicznych.

Warto zauważyć, że to badanie stanowi przedkliniczną analizę przeprowadzoną na modelu szczura, i chociaż wyniki są obiecujące, wymagają dalszej weryfikacji poprzez badania kliniczne, aby potwierdzić ich znaczenie dla populacji ludzkiej. Mimo to, potencjał translacyjny obecnej pracy jest wzmocniony przez fakt, że zarówno atorwastatyna, jak i liraglutyd były podawane poprzez klinicznie istotne drogi – atorwastatyna doustnie, a liraglutyd poprzez wstrzyknięcie podskórne u ludzi, co ściśle odpowiada doustnemu i pozajelitowemu (dootrzewnowemu) podawaniu stosowanemu w tym modelu zwierzęcym. Dlatego kontekst farmakologiczny pozostaje spójny, wspierając wiarygodność proponowanych mechanizmów. Niemniej jednak, przyszłe badania kliniczne powinny zbadać długoterminowe bezpieczeństwo, ekstrapolację dawki i zastosowanie kliniczne w warunkach pacjenta.

Podsumowanie

Badania przedkliniczne wykazały, że liraglutyd może skutecznie chronić wątrobę przed uszkodzeniami powodowanymi przez atorwastatynę. Mechanizm działania liraglutydu opiera się na łagodzeniu stresu oksydacyjnego poprzez redukcję aktywności oksydazy NADPH oraz zwiększenie poziomów Nrf2 i SOD. Lek zmniejsza również ekspresję genów odpowiedzialnych za stan zapalny i stymuluje autofagię poprzez szlak AMPK/ULK1/Beclin1. W badaniach na szczurach liraglutyd znacząco obniżył poziomy enzymów wątrobowych podwyższonych przez atorwastatynę oraz zmniejszył zmiany histopatologiczne w wątrobie. Odkrycie to ma szczególne znaczenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących statyny, gdyż może oferować dodatkową ochronę przed hepatotoksycznością. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne potwierdzające te obiecujące wyniki w populacji ludzkiej.